Dokument: Einfluss kardialer Ischämie auf die passive Skelettmuskelfunktion von Mäusen mit und ohne diabetischer Stoffwechsellage

Titel:	Einfluss kardialer Ischämie auf die passive Skelettmuskelfunktion von Mäusen mit und ohne diabetischer Stoffwechsellage
URL für Lesezeichen:	https://docserv.uni-duesseldorf.de/servlets/DocumentServlet?id=56071
URN (NBN):	urn:nbn:de:hbz:061-20210426-084733-8
Kollektion:	Dissertationen
Sprache:	Deutsch
Dokumententyp:	Wissenschaftliche Abschlussarbeiten » Dissertation
Medientyp:	Text
Autor:	Kahmann, Nora [Autor]
Dateien:	[Dateien anzeigen] Adobe PDF [Details] 1,83 MB in einer Datei [ZIP-Datei erzeugen] Dateien vom 26.04.2021 / geändert 26.04.2021
Beitragende:	Prof. Krüger, Martina [Gutachter] Univ.-Prof.Dr. Schmitt, Joachim [Gutachter]
Dewey Dezimal-Klassifikation:	600 Technik, Medizin, angewandte Wissenschaften » 610 Medizin und Gesundheit
Beschreibungen:	Das Protein Titin stellt neben den Proteinen Myosin und Aktin einen wichtigen Bestandteil des Sarkomers dar. Es ist das größte Protein des menschlichen Körpers. Seine Funktion besteht zum einen darin, das Sarkomer in der richtigen Position zu halten und zum anderen sind die einzelnen Bestandteile des Titins für die spezifische passive Spannung einer Muskelfaser verantwortlich. Eine wichtige Funktion der passiven Spannung ist das Zurückführen des Filaments in seine Ausgangsposition nach Kontraktion. Die Eigenschaften des Proteins können durch posttranslationale Modifikationen verändert werden. Diese Modifikationen werden mitunter durch Veränderung der Stoffwechsellage im Gewebe induziert, wie zum Beispiel im Rahmen eines akuten Myokardinfarktes oder eines Diabetes mellitus Typ 2. Der Einfluss dieser beiden Erkrankungen auf das skelettale Titin ist Thema der vorliegenden Studie. Sie stehen im Fokus der Untersuchungen, da sowohl der Diabetes mellitus Typ 2 als auch der akute Myokardinfarkt Krankheiten mit hoher Prävalenz in Deutschland darstellen. Sie können zu multiplen Veränderungen an der quergestreiften Muskulatur führen, woraus wiederum eine gesteigerte Morbidität und Einschränkung der Lebensqualität der betroffenen Menschen resultiert. Die vorliegende Dissertation beschäftigt sich mit der Frage, ob eine Ischämie am Herzen sowie eine diabetische Stoffwechsellage Einfluss auf das Titin der Skelettmuskulatur durch posttranslationale Modifikationen, wie der Phosphorylierung, nehmen. Genauer gesagt wird in der Studie das Phosphorylierungslevel an den Positionen Ser11878 und Ser12022 innerhalb der PEVK-Region des Proteins erhoben. Weiterführend wird untersucht, ob ein verändertes Phosphorylierungslevel Einfluss auf die Eigenschaften des Sarkomers hat. Im Rahmen der vorliegenden Dissertation wird Psoasmuskulatur von Mäusen mit induzierter 60-minütiger Ischämie und anschließender 24-stündiger Reperfusionszeit (I/R) mit Gewebeproben ohne I/R verglichen. Zusätzlich wird zwischen Mäusen unterschieden, bei denen eine homozygote Punktmutation des Leptin-Rezeptors (db/db), und damit eine diabetische Stoffwechsellage vorliegt und solchen, bei denen lediglich eines der beiden Gene eine Punktmutation (db/+) aufweist und damit keine Beeinflussung durch eine diabetische Stoffwechsellage besteht. Hierbei zeigt sich, dass bei den diabetischen Mäusen ein signifikant verringertes Phosphorylierungslevel am Serinrest Ser11878 im Vergleich mit den nicht diabetischen Kontrollgruppen vorliegt. In den Gewebeproben der Mäuse mit I/R im Vergleich mit den Mäusen ohne I/R kommt es hingegen zu einer Erhöhung des Phosphorylierungslevels an der Position Ser11878, bislang jedoch ohne Signifikanznachweis. Im Rahmen der vorliegenden Studie wird zudem die Kinaseaktivität der Proteinkinase-C-alpha erhoben, welche keine eindeutigen Signifikanzen aufweist. Neben dem Phosphorylierungslevel wird zusätzlich die Veränderungen der längenabhängigen passiven Spannung der verschiedenen Versuchsgruppen miteinander verglichen. Es zeigt sich, dass die I/R-Mäuse eine gesteigerte Entwicklung der passiven Spannung im Vergleich mit den Mäusen ohne I/R aufweisen, unabhängig davon ob bei den Versuchsgruppen eine diabetische oder nicht-diabetische Stoffwechsellage vorliegt. Die Vermutung liegt demnach nahe, dass weitere bisher noch nicht erforschte posttranslationale Modifikationen Einfluss auf die Entwicklung der passiven Spannung im Skelettmuskel haben. Ziel der vorliegenden Untersuchungen ist es herauszufinden, ob Tiere unter diabetischer Stoffwechsellage über dieselben Kompensationsmechanismen nach akutem Myokardinfarkt verfügen wie solche ohne einen Diabetes mellitus Typ 2. Die Ergebnisse dieser Studie könnte längerfristig zu neuen Therapieansätzen beitragen. The protein titin is an important component of the sarcomere along with the proteins myosin and actin. It is the largest protein in the human body. Its function is, on the one hand, to keep the sarcomere in the correct position and, on the other hand due to the individual components of the protein, to create the specific passive tension of a muscle fibre. An important function of passive tension is to return the filament to its original position after contraction. The characteristics of the protein can be changed by posttranslational modifications. These modifications can be induced by changes in the metabolic situation in the tissue, such as in the context of acute myocardial infarction or diabetes mellitus type 2. The influence of these two diseases on skeletal titin is the subject of the present study. They are the focus of the researches as both, diabetes mellitus type 2 and acute myocardial infarction, are diseases with a high prevalence in Germany. They can lead to multiple changes in the striated musculature, resulting in increased morbidity and reduced quality of life for the people who are affected. The present dissertation deals with the question of whether cardiac ischaemia and diabetic metabolic conditions have an influence on the titin of the skeletal musculature through posttranslational modifications such as phosphorylation. More specifically, the study will assess the level of phosphorylation at positions Ser11878 and Ser12022 within the PEVK region of the protein. Further, it is investigated whether a modified phosphorylation level has an influence on the characteristic of the sarcomere. In the context of this dissertation, psoas muscles of mice with induced 60-minute ischemia followed by a 24-hour reperfusion time (I/R) are compared with tissue samples without I/R. In addition, a distinction is made between mice in which a homozygous point mutation of the leptin receptor (db/db) leads to a diabetic metabolic state and those in which only one of the two genes has a point mutation (db/+) which means that there is no influence by a diabetic metabolic state. It was shown that the diabetic mice showed a significantly reduced phosphorylation level at the serine residue Ser11878 compared to the non-diabetic control groups. In the tissue samples of the mice with I/R compared to the mice without I/R, however, there is an increase in the phosphorylation level at the position Ser11878, but so far without any evidence of significance. In the present study, the kinase activity of protein kinase C-alpha is also determined, which does not show clear significance. In addition to the phosphorylation level, the changes in the length-dependent passive tension of the different experimental groups will be compared. It is shown that the I/R mice show an increased development of the passive tension compared to the mice without I/R, regardless of whether the experimental groups have a diabetic or non-diabetic metabolic state. It can therefore be assumed that further post-translational modifications, which have not yet been investigated, have an influence on the development of passive tension in skeletal muscle. The aim of the present studies is to find out whether animals with diabetic metabolic status have the same compensation mechanisms after acute myocardial infarction as animals without diabetes mellitus type 2. The results of this study could contribute to new therapeutic approaches in the longer term.
Lizenz:	Urheberrechtsschutz
Fachbereich / Einrichtung:	Medizinische Fakultät
Dokument erstellt am:	26.04.2021
Dateien geändert am:	26.04.2021
Promotionsantrag am:	25.11.2020
Datum der Promotion:	13.04.2021