Dokument: Die Rolle des Toll-like Rezeptor 4 als Modulator metabolischer Prozesse im Tiermodell des Typ 1 Diabetes
| Titel: | Die Rolle des Toll-like Rezeptor 4 als Modulator metabolischer Prozesse im Tiermodell des Typ 1 Diabetes | |||||||
| Weiterer Titel: | The role of the toll-like receptor 4 as a modulator of metabolic processes in an animal model of type 1 diabetes | |||||||
| URL für Lesezeichen: | https://docserv.uni-duesseldorf.de/servlets/DocumentServlet?id=55987 | |||||||
| URN (NBN): | urn:nbn:de:hbz:061-20210426-081901-9 | |||||||
| Kollektion: | Dissertationen | |||||||
| Sprache: | Englisch | |||||||
| Dokumententyp: | Wissenschaftliche Abschlussarbeiten » Dissertation | |||||||
| Medientyp: | Text | |||||||
| Autor: | Wessel, Corinna [Autor] | |||||||
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| Beitragende: | PD Dr. Burkart, Volker [Betreuer/Doktorvater] Prof. Dr. Lammert, Eckhard [Gutachter] | |||||||
| Dewey Dezimal-Klassifikation: | 500 Naturwissenschaften und Mathematik » 570 Biowissenschaften; Biologie | |||||||
| Beschreibungen: | Typ 1 Diabetes (T1D) ist die weltweit am häufigsten diagnostizierte chronische Erkrankung bei Kindern und jungen Erwachsenen und ist durch eine immunvermittelte Zerstörung autologer Betazellen des Pankreas gekennzeichnet, die zu einem absoluten Insulinmangel führt. In den letzten Jahren nahm die Inzidenz des T1D kontinuierlich zu, insbesondere bei Kindern im jüngeren Alter. Die Mechanismen, die der Entwicklung von T1D zugrunde liegen, insbesondere der beschleunigten Krankheitsentwicklung bei jüngeren Kindern, bleiben jedoch unklar. Neuere Ergebnisse deuten darauf hin, dass Stoffwechselstörungen in der prädiabetischen Phase die Krankheitsentwicklung fördern. Jüngste Erkenntnisse identifizierten den Toll-like Rezeptor 4 (TLR4), der ursprünglich als Rezeptor für bakterielles Lipopolysaccharid beschrieben wurde, als potenten Regulator von Stoffwechselprozessen, einschließlich Adipositas-assoziierter Entzündungen und Insulinsensitivität, was auf eine Rolle des TLR4 in der Pathogenese des T1D hinweist. Basierend auf diesen Betrachtungen bestand das Ziel der vorliegenden Studie darin, Störungen des Glukose-, Lipid- und Energiestoffwechsels zu charakterisieren, die möglicherweise zur beschleunigten Diabetesentwicklung beitragen, sowie zu prüfen, ob eine hyperkalorische Ernährung Diabetes-beschleunigende Stoffwechselveränderungen fördert. Die Studie wurde in einem Modell auf dem Hintergrund der non-obese diabetic (NOD) Maus durchgeführt. Tiere einer neu generierten NOD-Maus-Sublinie, die nach Deletion des TLR4 eine beschleunigte Entwicklung des Insulinmangel-Diabetes aufweisen (NOD TLR4-/-) sowie vergleichend TLR4-exprimierende (NOD TLR4 +/+) NOD Mäuse, wurden in der prädiabetischen Phase umfassend phänotypisiert, um mögliche Stoffwechsel- und / oder immunologische Störungen zu identifizieren, die mit einem beschleunigten Fortschreiten der Krankheit assoziiert sind. Um die möglichen Auswirkungen einer hyperkalorischen Ernährung auf die Diabetes-Pathogenese zu charakterisieren, wurden Tiere analysiert, die während der prädiabetischen Phase eine fettreiche Ernährung (HFD) erhielten. NOD TLR4-/- Mäuse entwickelten früher und mit einer höheren Inzidenz Diabetes als NOD TLR4+/+ Mäuse. Im Vergleich zu NOD TLR4+/+ Mäusen zeigten NOD TLR4-/- Mäuse während eines intraperitonealen Glukosetoleranztests eine gestörte Glukosetoleranz und niedrigere Insulinspiegel, ein höheres Körpergewicht, größere pankreatische Inseln, einen niedrigeren Gehalt an hepatozellulären Lipiden (HCL) und verringerte kurzkettige Fettsäurespiegel im Plasma. Unter HFD-Bedingungen entwickelten die Tiere unabhängig von ihrem TLR4-Expressionsstatus ein erhöhtes Körpergewicht, höhere Fettdepotgewichte und -volumina, eine erhöhte Körperfettmasse, erhöhte Lipidspiegel und HCL. Interessanterweise zeigten NOD TLR4-/- Mäuse unter HFD niedrigere zufällige Blutglukosespiegel und einen höheren HCL-Gehalt als NOD TLR4+/+ Mäuse. Zusammenfassend lässt sich festhalten, dass eine deutliche Verringerung des HCL-Gehalts der Manifestation des Insulinmangel-Diabetes bei NOD TLR4-/- Mäusen als einem Modell für den beschleunigten T1D vorausgeht. Ein niedrigerer HCL-Gehalt in NOD TLR4-/- Mäusen könnte auf niedrigere Raten der Insulin-stimulierten Triglyceridsynthese und / oder einer verringerten Insulin-vermittelten Suppression der Lipolyse zurückzuführen sein. Die Ergebnisse der vorliegenden Studie erweitern das Wissen über Stoffwechselstörungen vor der T1D-Manifestation und implizieren, dass ein gestörter Leberlipidstoffwechsel in der prädiabetischen Phase zur beschleunigten Entwicklung von T1D beiträgt, wie sie bei jüngeren Kindern beobachtet wird.Type 1 diabetes (T1D) is the most diagnosed chronic disease in children and young adults worldwide and is characterized by an autoimmune destruction of pancreatic beta cells resulting in absolute insulin deficiency. In recent years, the incidence of T1D is continuously increasing, particularly in children at younger age. However, the mechanisms underlying the development of T1D, especially the accelerated disease development in younger children, remain unclear. Meanwhile, increasing evidence indicates that metabolic disorders in the prediabetic phase promote disease development. Recent findings identified the toll-like receptor 4 (TLR4), originally described as receptor for bacterial lipopolysaccharide, as potent regulator of metabolic processes, including obesity-associated inflammation and insulin sensitivity, thereby pointing to a role of TLR4 in the pathogenesis of T1D. Based on these considerations, the aims of the present study were to characterize disorders of the glucose-, lipid- and energy metabolism potentially contributing to accelerated diabetes development and to test whether a hypercaloric diet aggravates diabetes promoting metabolic alterations. The study was performed in a model on the background of the non-obese diabetic (NOD) mouse. Animals of a newly generated NOD mouse subline which exhibit accelerated development of insulin-deficient diabetes after deletion of the TLR4 (NOD TLR4-/-) and TLR4-expressing (NOD TLR4+/+) mice were comprehensively phenotyped in the prediabetic phase to identify potential metabolic and/or immunologic disorders associated with accelerated disease progression. To characterize the potential effects of hypercaloric nutrition on diabetes pathogenesis, animals fed a high fat diet (HFD) during the prediabetic phase were analyzed. NOD TLR4-/- mice developed diabetes earlier and with a higher incidence compared to NOD TLR4+/+ mice. Compared to NOD TLR4+/+ mice, NOD TLR4-/- mice showed impaired glucose tolerance and lower insulin levels during an intraperitoneal glucose tolerance test, higher body weight, elevated pancreatic islet sizes, lower hepatocellular lipid (HCL) content and decreased plasma short-chain fatty acid levels. Under HFD condition, the animals developed increased body weight, higher fat depot weights and volumes, elevated body fat mass, lipid levels and HCL independent of their TLR4 expression status. Interestingly, NOD TLR4-/- mice on HFD showed lower random blood glucose levels and higher HCL content than NOD TLR4+/+ mice on HFD. In conclusion, a marked reduction of HCL content precedes the manifestation of insulin deficient diabetes in NOD TLR4-/- mice, as a model of accelerated T1D. Lower HCL in NOD TLR4-/- mice could result from lower rates of insulin-stimulated triglyceride synthesis and/or decreased insulin-suppression of lipolysis. This data improves the knowledge of metabolic disorders preceding T1D manifestation and implicates that disturbed hepatic lipid metabolism in the prediabetic phase contributes to the accelerated development of T1D, as observed in younger children. | |||||||
| Lizenz: |  Urheberrechtsschutz | |||||||
| Fachbereich / Einrichtung: | Mathematisch- Naturwissenschaftliche Fakultät » WE Biologie | |||||||
| Dokument erstellt am: | 26.04.2021 | |||||||
| Dateien geändert am: | 26.04.2021 | |||||||
| Promotionsantrag am: | 10.02.2021 | |||||||
| Datum der Promotion: | 18.03.2021 |
