Dokument: Ein revers-translationaler Ansatz zur Identifikation von Biomarkern bei DISC1-assoziierten chronischen mentalen Erkrankungen
| Titel: | Ein revers-translationaler Ansatz zur Identifikation von Biomarkern bei DISC1-assoziierten chronischen mentalen Erkrankungen | |||||||
| URL für Lesezeichen: | https://docserv.uni-duesseldorf.de/servlets/DocumentServlet?id=55785 | |||||||
| URN (NBN): | urn:nbn:de:hbz:061-20210407-145202-3 | |||||||
| Kollektion: | Dissertationen | |||||||
| Sprache: | Deutsch | |||||||
| Dokumententyp: | Wissenschaftliche Abschlussarbeiten » Dissertation | |||||||
| Medientyp: | Text | |||||||
| Autor: | Hecher, Laura [Autor] | |||||||
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| Beitragende: | Prof. Dr. Carsten Korth [Gutachter] Prof. Dr. Rüdiger J. Seitz [Gutachter] | |||||||
| Dewey Dezimal-Klassifikation: | 600 Technik, Medizin, angewandte Wissenschaften » 610 Medizin und Gesundheit | |||||||
| Beschreibungen: | Diese Dissertation beschäftigt sich mit der Identifizierung von Biomarkern für eine biologische Subgruppe chronisch mental erkrankter Patienten.
Die schizophrenen Störungen bilden eine biologisch heterogene Gruppe psychiatrischer Erkrankungen, gekennzeichnet durch charakteristische Veränderungen im Denken, in der Wahrnehmung sowie im Bereich der affektiven Reaktionen der betroffenen Individuen. Aufgrund des aktuellen Mangels an Biomarkern, als objektiv messbare Indikatoren spezifischer pathophysiologischer Regulationsprozesse, beruht die Diagnosestellung und Einordnung dieser Störungen bislang ausschließlich auf klinischen Kriterien. Die pharmakologische Therapie dieser Erkrankungen erfolgt daher rein entlang der Symptomkontrolle und -reduktion. Die „DISC1opathien“ beinhalten eine Subgruppe von symptomatisch heterogenen chronisch mental kranken Patienten mit dem gemeinsamen Merkmal von unlöslichem Disrupted-in-Schizophrenia 1 (DISC1) Protein im Gehirn. Anhand dieser Arbeit wurden mithilfe unterschiedlicher Methoden verschiedene Kandidatengene und -proteine für DISC1opathien identifiziert. Im Rahmen eines revers-translationalen Forschungsansatzes wurde anhand eines transgenen Rattenmodels (tgDISC1), welches nicht-mutiertes DISC1 Protein überexprimiert, Blut und Liquor analysiert. Mononucleare Zellen des peripheren Bluts transgener DISC1-Ratten zeigen ein verändertes Genexpressionsmuster im Vergleich mit ihren nicht transgenen Wurfgeschwister. Eine Analyse schizophrener Patienten und gesunden Kontrollen bestätigte ähnliche Expressionsunterschiede. Im Liquor von tgDISC1-Ratten gelang der Nachweis von DISC1-Protein, was eine intrazerebrale DISC1-Ausscheidung über den Liquor und eine sekundäre Veränderung des intrathekalen Proteoms, wie wir es in tgDISC1-Ratten feststellen konnten, nahelegt. Zudem zeigen DISC1-Ratten ein insgesamt vergrößertes Ventrikelvolumen, passend zum Phänotyp schizophrener Patienten. Die Ergebnisse dieser Arbeit zeigen veränderte Regulationsprozesse in DISC1opathien, welche sich sowohl im Blut als auch im Liquor von tgDISC1 Ratten nachweisen lassen. Es ließen sich einzelne Kandidatengene im Blut nachweisen, die einen wichtigen Schritt zur Entwicklung von Biomarker-Kombinationen darstellen. Der Nachweis phänotypischer Übereinstimmungen, wie dem vergrößerten Ventrikelvolumen und ähnliche Expressionsunterschiede im Blut legen nahe, dass dieses Rattenmodel auch eine gute Möglichkeit zur Entwicklung einer zielgerichteten pharmakologischen Therapie darstellen könnte.This thesis focuses on the identification of biomarkers for a biological subset of chronic mental illnesses (CMIs). Schizophrenic disorders are a biological heterogenic group of psychiatric illnesses, marked by characteristic changes considering the thinking, perception, as well as the affective reactions of the patients. Up to now, the diagnosis and classification of mental disorders relied exclusively on clinical criteria, due to the absence of distinct biomarkers as objective measurable indicators for a specific pathophysiological regulation process. Therefore, the pharmacological therapy of these diseases therefore only aims for symptom control. „DISC1opathies“ are a subgroup of symptomatically heterogenic chronic mental illnesses with the common feature of insoluble Disrupted-in-Schizophrenia 1 (DISC1) protein in the brain. In this thesis, we identified several candidate genes and -proteins for DISC1opathies through different methods. Using a reverse translational approach, we analysed blood and cerebral fluid of transgenic rats, overexpressing non-mutant, full-length human DISC1 (tgDISC1). Peripheral blood mononuclear cells (PBMCs) of tgDISC1 rats show a different gene expression pattern than their non-transgenic littermates. The analyses of schizophrenic patients and healthy controls confirmed similar differences in gene expression. We could detect DISC1 in the cerebral fluid of tgDISC1 rats, suggesting an intracerebral excretion of DISC1 as well as a secondary change of the intrathecal proteome. In addition, tgDISC1 rats showed an increased overall ventricle volume, similar to the phenotype of schizophrenic patients. The results of this thesis show modified regulation processes in DISC1opathies, which can be detected in the blood and the cerebral fluid of tgDISC1 rats. We could identify candidate genes in the blood, which constitute an important step in the development of combinations of biomarkers. The proof of phenotypical characteristics, such as the enlarged ventricle volume and the similar differences in gene expression in tgDISC1 rats and schizophrenic patients, suggests, that this rat model may also offer a promising opportunity to develop targeted therapies. | |||||||
| Lizenz: |  Urheberrechtsschutz | |||||||
| Fachbereich / Einrichtung: | Medizinische Fakultät | |||||||
| Dokument erstellt am: | 07.04.2021 | |||||||
| Dateien geändert am: | 07.04.2021 | |||||||
| Promotionsantrag am: | 21.08.0020 | |||||||
| Datum der Promotion: | 02.03.0021 |
