Dokument: Untersuchungen zur Phototoxizität des endogenen Arylhydrocarbon-Rezeptor-Liganden FICZ

Titel:	Untersuchungen zur Phototoxizität des endogenen Arylhydrocarbon-Rezeptor-Liganden FICZ
Weiterer Titel:	Investigations on the phototoxicity of the endogenous Arylhydrocarbon Receptor ligand FICZ
URL für Lesezeichen:	https://docserv.uni-duesseldorf.de/servlets/DocumentServlet?id=55770
URN (NBN):	urn:nbn:de:hbz:061-20210503-112455-3
Kollektion:	Dissertationen
Sprache:	Deutsch
Dokumententyp:	Wissenschaftliche Abschlussarbeiten » Dissertation
Medientyp:	Text
Autor:	Rolfes, Katharina Maria [Autor]
Dateien:	[Dateien anzeigen] Adobe PDF [Details] 1,93 MB in einer Datei [ZIP-Datei erzeugen] Dateien vom 18.03.2021 / geändert 18.03.2021
Beitragende:	Prof. Dr. Krutmann, Jean [Gutachter] Prof. Dr. Heise, Henrike [Gutachter]
Dewey Dezimal-Klassifikation:	500 Naturwissenschaften und Mathematik » 570 Biowissenschaften; Biologie
Beschreibungen:	Die Haut stellt die äußere Barriere unseres Körpers dar und ist regelmäßig einer Vielzahl umweltbedingter Stressfaktoren, wie ultravioletter (UV) Strahlung, ausgesetzt. Die UV-Strahlung, die auf unsere Körperoberfläche einwirkt, umfasst den Wellenlängenbereich von 280-400 nm und wird in die Bereiche UVA (315-400 nm) und UVB (280-315 nm) untergliedert. Die UVA-Photonen penetrieren tief in die Haut und erreichen sogar dermale Fibroblasten. Durch Generierung von oxidativem Stress werden diese geschädigt, wodurch es zu vorzeitigen Alterungsprozessen der Haut kommen kann. Die kurzwelligere UVB-Strahlung wird von makromolekularen Strukturen der epidermalen Keratinozyten, insbesondere der Desoxyribonukleinsäure (DNA), absorbiert, wodurch das Erbgut geschädigt und schließlich Krebserkrankungen der Haut induziert werden können. Der Arylhydrocarbon-Rezeptor (AHR), ein Liganden-aktivierter Transkriptionsfaktor, wurde als einer der wichtigsten Mediatoren der kutanen UVB-Stressantwort identifiziert. Der AHR wird durch das Tryptophan-Photoprodukt 6-Formylindol[3,2b]carbazol (FICZ) aktiviert, welches im Zytosol von UVB-exponierten Keratinozyten entsteht. Eine Inhibierung des kutanen AHR-Signalweges führt zu einer Verringerung der UVB-induzierten Expression pro-inflammatorischer Enzyme, steigert die UVB-induzierte Apoptose, reduziert die UVB-induzierte Immunsuppression und hemmt somit die Photokarzinogenese. Daher wird eine transiente Hemmung des AHR weithin als eine geeignete Strategie betrachtet, die Haut vor der schädigenden Wirkung der UVB-Strahlung zu schützen. Interessanterweise wurde das Tryptophan-Photoprodukt FICZ als ein potenter Photosensibilisator für UVA-Strahlung identifiziert. Eine UVA-Bestrahlung FICZ-behandelter Keratinozyten resultierte in einer vermehrten Entstehung von reaktiven Sauerstoffspezies, oxidativen DNA-Schäden und programmiertem Zelltod (Apoptose). Die Tatsache, dass UVB-Strahlung bzw. FICZ die Expression von Cytochrom P450 (CYP) 1A1 induziert, welches hauptsächlich für den schnellen Abbau des Tryptophan-Photoprodukts verantwortlich ist, impliziert, dass eine Modulation der AHR-Aktivität einen direkten Einfluss auf die UVA-induzierte Phototoxizität von FICZ hat. In der Tat konnte im Rahmen dieser Arbeit bestätigt werden, dass eine Inhibierung des AHR zu einer gesteigerten UVA-induzierten Apoptose führt, wohingegen eine Exposition mit einem AHR-Agonisten und einer daraus gesteigerten CYP1A1 Expression, die Zellen vor den schädlichen Wirkungen der FICZ/UVA-Behandlung schützt. So zeigen die Befunde, dass die phototoxischen Therapeutika Vemurafenib und Ketoconazol möglicherweise ihre photosensibilisierenden Eigenschaften durch eine Inhibierung des AHR und einer damit einhergehenden Akkumulierung von FICZ und/oder anderen phototoxischen Molekülen entfalten. Die in dieser Arbeit erhobenen Befunde geben erstmalig einen Anhaltspunkt für die klinische Relevanz des AHR in der Entstehung von Arzneimittel-induzierten phototoxischen Reaktionen der Haut. Überraschenderweise konnte im Hinblick auf eine simultane Bestrahlung gezeigt werden, dass UVA-Strahlung die durch UVB-Strahlung induzierten DNA-Schäden (in vitro und in vivo) und die Apoptose (in vitro) hemmte. Diese Daten liefern somit erste Hinweise, die dazu beitragen könnten, das Konzept der Photoprotektion der menschlichen Haut zu überdenken und damit zu verbessern. The skin is the external barrier of our body and is regularly exposed to a variety of environmental stress factors such as ultraviolet (UV) radiation. The UV radiation that affects our body's surface covers the wavelength range of 280-400 nm and is divided into UVA (315-400 nm) and UVB (280-315 nm). The UVA photons penetrate deep into the skin and even reach dermal fibroblasts. By generating oxidative stress, fibroblasts are damaged, which can lead to premature aging of the skin. The shorter-wave UVB radiation is absorbed by macromolecular structures of the epidermal keratinocytes, in particular the deoxyribonucleic acid (DNA), which can damage the genetic material and eventually induce skin cancer. The arylhydrocarbon receptor (AHR), a ligand-activated transcription factor, has been identified as one of the major mediators of the cutaneous UVB stress response. The AHR is activated by the tryptophan photoproduct 6-formylindolo[3,2b]carbazol (FICZ), which is produced in the cytosol of UVB-exposed keratinocytes. Inhibition of the cutaneous AHR signaling pathway leads to a decrease in UVB-induced expression of pro-inflammatory enzymes, increases UVB-induced apoptosis, reduces UVB-induced immunosuppression and thus inhibits photocarcinogenesis. Therefore, transient inhibition of AHR is widely regarded as an appropriate strategy to protect the skin from the damaging effects of UVB radiation. Interestingly, the tryptophan photoproduct FICZ has been identified as a potent photosensitizer for UVA radiation. UVA irradiation of FICZ-treated keratinocytes resulted in increased formation of reactive oxygen species, oxidative DNA damage and programmed cell death (apoptosis). The fact that UVB irradiation or FICZ induces the expression of cytochrome P450 (CYP) 1A1, which is mainly responsible for the rapid degradation of the tryptophan photoproduct, implies that a modulation of the AHR activity has a direct effect on the UVA-induced phototoxicity of FICZ. In fact, this work confirmed that inhibition of AHR leads to increased UVA-induced apoptosis, whereas exposure to an AHR agonist and consequent increased CYP1A1 expression protects cells from the adverse effects of FICZ/UVA treatment. Thus, the findings show that the phototoxic therapeutics vemurafenib and ketoconazole may possibly develop their photosensitizing properties by inhibition of AHR and a consequent accumulation of FICZ and/or other phototoxic molecules. The results obtained in this study provide for the first time an evidence of the clinical relevance of AHR in the development of drug-induced phototoxic skin reactions. Surprisingly, with regard to simultaneous irradiation, it was shown that UVA radiation inhibited UVB-induced DNA damage (in vitro and in vivo) and apoptosis (in vitro). These data thus provide first indications that could help to rethink and even improve the concept of photoprotection of human skin.
Lizenz:	Urheberrechtsschutz
Fachbereich / Einrichtung:	Sonstige Einrichtungen/Externe » An-Institute » Institut für Umweltmedizinische Forschung (IUF) an der HHU
Dokument erstellt am:	03.05.2021
Dateien geändert am:	03.05.2021
Promotionsantrag am:	19.11.2020
Datum der Promotion:	11.03.2021