Dokument: Molecular pharmacology of histamine H3 receptor ligands and their implications in neurogenetic disorders
| Titel: | Molecular pharmacology of histamine H3 receptor ligands and their implications in neurogenetic disorders | |||||||
| Weiterer Titel: | Molekularpharmakologie von Liganden des Histamin H3 Rezeptors und deren Bedeutung in neurogenetischen Erkrankungen | |||||||
| URL für Lesezeichen: | https://docserv.uni-duesseldorf.de/servlets/DocumentServlet?id=55760 | |||||||
| URN (NBN): | urn:nbn:de:hbz:061-20210329-112238-8 | |||||||
| Kollektion: | Dissertationen | |||||||
| Sprache: | Deutsch | |||||||
| Dokumententyp: | Wissenschaftliche Abschlussarbeiten » Dissertation | |||||||
| Medientyp: | Text | |||||||
| Autor: | Reiner-Link, David [Autor] | |||||||
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| Beitragende: | Prof. Dr. Stark, Holger [Gutachter] Prof. Dr. Gohlke, Holger [Gutachter] | |||||||
| Stichwörter: | Histamin, H3 Rezeptor, Molekularpharmakologie, neurogenetische Erkrankungen, Epigenetik | |||||||
| Dewey Dezimal-Klassifikation: | 500 Naturwissenschaften und Mathematik » 540 Chemie | |||||||
| Beschreibungen: | The histamine H3 receptor (H3R) regulates the release of histamine and various other central transmitters such as acetylcholine, norepinephrine, glutamate and γ-aminobutyric acid. Therefore, the receptor plays a part in numerous neurologic processes. Consequently, H3R ligands have emerged as promising tools in neurogenetic disorders such as schizophrenia and Gilles de la Tourette syndrome (GTS), in the neurodegenerative conditions Alzheimer's disease (AD) and Parkinson's disease (PD), in autism-spectrum disorder (ASD) and the rare Prader–Willi syndrome (PWS). However, only two H3R inverse agonists have been marketed to date of which only one emanated from dedicated drug development campaigns.
Firstly, this work aimed to identify novel strategies in the molecular pharmacological characterisation of H3R ligands to elucidate their binding behaviour at the receptor. Secondly, novel H3R ligands should be discovered, without or with strategical co-activity at relevant other targets to address neurogenetic disorders following the multitargeting ligand (MTDL) concept. A novel homogeneous fluorescence polarisation approach revealed marked affinity differences between prominent receptor ligands, although, they are usually determined as highly-potent ligands by common reference methods. This study points towards differences in target binding modes of various receptor ligands and emphasises the importance of non-traditional methods and receptor-labelling tracers in molecular pharmacology of H3R. Further studies revealed limits of the bioisosteric replacement according to the common pharmacophore blueprint for the medicinal chemistry of H3R ligands and solutions for the design of potent H3R drug candidates. Furthermore, hit and lead compounds were discovered, but also drug candidates with co-activities at dopamine D2/D3 receptor (D2R/D3R) subtypes and enzymes involved in neurotransmitter degradation. Hit structures with combined H3R/D2R/D3R activity showed novel drug design strategies for MTDLs against schizophrenia and GTS. New lead and drug candidates with combined activity at monoamine oxidase B and cholinesterases (ChE) emerged as potential tools against PD and AD. Furthermore, this study demonstrates the applicability of H3R/ChE ligands in an in vivo model of ASD. Finally, a novel MTDL approach to neurogenetic disorders was proposed, bridging to the recently identified involvement of the histone H3 methyltransferase G9a in AD, ASD and especially in PWS. Strategic manipulation of neurotransmitter levels, combined with the manipulation of cellular neuronal function, present multi-strategical perspectives to multifactorial disorders. Thus, combined H3R antagonists/G9a inhibitors represent a single strategy against a plethora of neurogenetic disorders.Der Histamin-H3-Rezeptor (H3R) moduliert die Freisetzung von Histamin und weiteren zentralen Neurotransmittern, wie Acetylcholin, Noradrenalin, Glutamat und γ-Aminobuttersäure. Deshalb ist dieser Rezeptor in zahlreiche neurologische Prozesse involviert. Folglich haben sich H3R Liganden als vielversprechender Ansatz in neurogenetischen Erkrankungen erwiesen, wie Schizophrenie, Gilles de la Tourette Syndrom (GTS), in den neurodegenerativen Erkrankungen wie dem Alzheimer und Parkinson Syndrom (AS und PS), in der Autismus-Spektrum-Störung (ASS) und dem seltenen Prader–Willi-Syndrom (PWS). Jedoch sind bis heute nur zwei inverse Agonisten des H3R zugelassen, wovon nur einer aus gezielten Arzneistoffentwicklungsprogrammen stammt. Als Erstes verfolgte diese Arbeit das Ziel, neue Strategien zur molekular-pharmakologischen Untersuchung des Rezeptorbindungsverhaltens von H3R Liganden zu finden. Zweitens sollten neue H3R Liganden entdeckt werden, um mit gezielter Koaktivität an relevanten weiteren Zielstrukturen im Rahmen des Multi-Targeting-Ligand (MTL) Konzeptes neurogenetische Erkrankungen zu adressieren. Eine neue, kontinuierliche Fluoreszenzpolarisationsmethode zeigte deutliche Affinitätsunterschiede von Rezeptorliganden, die mittels Standardmethoden gewöhnlich als hoch potente Liganden charakterisiert werden. Diese Studie deutet auf Unterschiede im Rezeptorbindungsverhalten verschiedener Liganden hin und spricht für den Einsatz neuartiger Methoden in der Molekularpharmakologie des H3R. Weitere Studien zeigten Grenzen des bioisosteren Ersatzes nach der Pharmakophor-Blaupause für die medizinische Chemie von H3R Liganden auf und Lösungen für das Design potenter H3R Arzneistoffkandidaten. Ferner wurden Hit- und Leitstrukturen, aber auch Arzneistoffkandidaten mit Koaktivität an Dopamin D2/D3 Rezeptorsubtypen und Enzymen entdeckt, die für den Neurotransmitter-Abbau verantwortlich sind. Hitstrukturen mit kombinierter H3R/D2R/D3R Aktivität zeigten neue Strategien für die Entwicklung von MTDLen gegen Schizophrenie und GTS auf. Neue Leitstrukturen und Arzneistoffkandidaten mit kombinierter Aktivität an Monoaminoxidase B und Cholinesterasen (ChE) traten als mögliche Ansätze gegen PS und AS hervor. Darüberhinaus konnte mittels in vivo Studien die Anwendbarkeit von H3R/ChE-Liganden in der ASS aufgezeigt werden. Abschließend wurde ein neuer MTDL Ansatz für neurogenetische Erkrankungen vorgestellt, als Brückenschlag zu den kürzlich identifizierten Verbindungen der Histon-H3-Methyltransferase G9a zu dem AS, der ASS und insbesondere, dem PWS. Die strategische Manipulation des Neurotransmitterhaushalts, kombiniert mit der Manipulation zellulärer, neuronaler Funktionen, eröffnet multistrategische Perspektiven für multifaktorielle Erkrankungen. Deshalb stehen H3R Antagonisten/G9a Inhibitoren für eine einzige Strategie gegen zahlreiche neurogenetische Erkrankungen. | |||||||
| Lizenz: |  Urheberrechtsschutz | |||||||
| Fachbereich / Einrichtung: | Mathematisch- Naturwissenschaftliche Fakultät » WE Pharmazie » Pharmazeutische und Medizinische Chemie | |||||||
| Dokument erstellt am: | 29.03.2021 | |||||||
| Dateien geändert am: | 29.03.2021 | |||||||
| Promotionsantrag am: | 01.09.2020 | |||||||
| Datum der Promotion: | 22.02.2021 |
