Dokument: Chronische Effekte von Nanopartikeln im Nematoden Caenorhabditis elegans: Alterungsprozesse, Neurodegeneration und Signalwege
| Titel: | Chronische Effekte von Nanopartikeln im Nematoden Caenorhabditis elegans: Alterungsprozesse, Neurodegeneration und Signalwege | |||||||
| URL für Lesezeichen: | https://docserv.uni-duesseldorf.de/servlets/DocumentServlet?id=55710 | |||||||
| URN (NBN): | urn:nbn:de:hbz:061-20210316-110755-8 | |||||||
| Kollektion: | Dissertationen | |||||||
| Sprache: | Deutsch | |||||||
| Dokumententyp: | Wissenschaftliche Abschlussarbeiten » Dissertation | |||||||
| Medientyp: | Text | |||||||
| Autor: | Limke, Annette [Autor] | |||||||
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| Beitragende: | Prof. Dr. rer. nat. von Mikecz, Anna [Gutachter] Prof. Dr. rer. nat. Willbold, Dieter [Gutachter] | |||||||
| Dewey Dezimal-Klassifikation: | 500 Naturwissenschaften und Mathematik » 570 Biowissenschaften; Biologie | |||||||
| Beschreibungen: | Jährlich steigt die Produktion und Anwendung von Nanopartikeln in der Industrie und deren Einsatz in Verbraucherprodukten. Während des Gebrauchs und Entsorgung dieser Produkte gelangen Nanopartikel in die Umwelt und akkumulieren in Umweltsenken, wie im Boden oder Sedimenten. In der Nanotoxikologie werden überwiegend Aufnahmewege und akute Effekte von Nanopartikel thematisiert. Langzeitwirkungen, die sich erst im Alter zeigen, sind jedoch noch nicht ausreichend erforscht. Auf Grund ihrer chemischen und physikalischen Eigenschaften können Nanopartikel vom Menschen über das olfaktorische System aufgenommen werden und bis ins Gehirn gelangen. Besonders kritisch werden Nanopartikel auch in Lebensmitteln gesehen, da sie in den Darm gelangen können. Studien geben Hinweise darauf, dass Umweltschadstoffe pathologische Prozesse im Darm und dem olfaktorischen System auslösen, Alterungsprozesse beschleunigen und zu einer Prädisposition von neurodegenerativen Erkrankungen, wie der Parkinson Erkrankung, führen.
Um chronische Auswirkungen von Nanopartikeln zu untersuchen, wurde der Modellorganismus Caenorhabditis (C.) elegans mit Nanopartikeln über seine komplette Lebensspanne exponiert und auf verfrühte Alterungs- und neurodegenerative Prozesse hin untersucht. Beobachtungen von Bewegungsphänotypen während der gesamten Lebensspanne zeigten, dass Nano Silber und Nano Silika verfrüht altersabhängige Beeinträchtigungen der Bewegung induzieren, die normalerweise in alternden Würmern auftreten. Würmer im mittleren Lebensalter zeigen neuromuskuläre Defekte, die mit einer axonalen Proteinaggregation und Neurodegeneration in den serotonergen, sensorischen ADF Neuronen korrelieren. Die ADF Neuronen scheinen gegenüber einer Exposition mit Nano Silber besonders vulnerabel zu sein, da in GABAergen Neuronen keine Neurodegeneration unter denselben Bedingungen beobachtet wurde. Zusätzlich zur Neurodegeneration inhibiert Nano Silika die Verteilung von Oligopeptiden in einzelnen Darmzellen. Peptide werden über den OPT-2/ PEP-2 Transporter in die Darmzelle transportiert und akkumulieren dort in Vesikeln, welche über die Zeit wachsen. Die Peptidvesikel kolokalisieren nicht mit bekannten Organellen, wie den Lysosomen-assoziierten Organellen und bilden sich unabhängig vom Insulin/ IGF-1 Rezeptor (DAF-2) Signalweg. Daf-2 loss of function Mutanten zeigten eine spezifische Anordnung der Peptidvesikel entlang der apikalen Membran von einzelnen Darmzellen. Der Verschluss von Peptiden in Vesikeln führt zu einer reduzierten Körperlänge von C. elegans, die der Körperlänge von pep-2 Mutanten ähnelt. Diese Mutanten enthalten eine Mutation im OPT-2/ PEP-2, welche ebenso zu einer reduzierten Aufnahme von Peptiden führt. Die Ergebnisse lassen vermuten, dass es sich bei den Nano Silika-induzierten Peptidvesikeln um neue Kompartimente von eingeschlossenen Di- und Tripeptiden handelt, welche die weitere Hydrolyse und den Peptidmetabolismus inhibieren. Altersabhängige Beobachtungen in C. elegans zeigten, dass bestimmte Nanopartikel Alterungsphänotypen von einer Beeinträchtigung der Bewegung bis hin zu der Bildung von amyloiden Proteinaggregaten und Neurodegeneration induzieren. Die Beschleunigung von altersabhängigen Phänotypen wird durch die Alterungsdosis AD50 definiert. AD50 bestimmt die Konzentration einer Umweltnoxe, die signifikant verfrüht einen Alterungsphänotyp in 50% der exponierten Population induziert. Diese Messhilfe kann in verschiedenen Modellorganismen verwendet werden, um Effekte von Umweltnoxen, wie Nanopartikeln, im Alter besser zu verstehen.The production and usage of nanoparticles is increasing steadily leading to a distribution and an accumulation of nanoparticles in environmental sinks, such as in the soil and in sediments. In nanotoxicology, uptake routes and acute effects of nanoparticles are predominatly addressed. There is a lack of studies focusing on nano-bio-interactions that indicate long-term effects. Due to their chemical and physical properties, nanoparticles can be taken up by the olfactory system in the nose and reach the brain. Another concerning uptake route of nanoparticles is through the gut. An increasing number of investigations provide evidences that environmental pollutants accelerate pathological processes in the gut and the olfactory system, as well as aging processes and lead to a predisposition of neurodegenerative diseases such as Parkinson’s disease. In order to investigate the chronic effects of nanoparticles, the model organism Caenorhabditis (C.) elegans was exposed to nanoparticles over its entire lifespan and premature aging and neurodegenerative processes were observed. Observations of locomotion phenotypes throughout the entire life span showed that nano silver and nano silica accelerate age-related impairments of locomotion that normally occur in old worms. Middle-aged worms show neuromuscular defects that correlate with axonal protein aggregation and neurodegeneration in the serotonergic sensory neurons ADF. Since no neurodegeneration was observed in GABAergic neurons under the same conditions, the ADF neuron represents a vulnerable target to nano silver. In addition to neurodegeneration, nano silica impairs the distribution of oligopeptides in single, intestinal cells. Dipeptides are taken up via the OPT-2/ PEP-2 transporter into the intestinal cell and accumulate in aberrant vesicles which grow over time. The peptide vesicles do not colocalize with known organelles such as gut granules and form independently of the insulin /IGF-1 receptor (DAF-2) signaling pathway. Daf-2 loss of function mutants showed distinct vesicle patterns along the apical membrane of single intestinal cells. The inclusion of di- and tripeptides leads to a reduced body length of C. elegans, which resembles the body length of OPT-2/PEP-2 transporter deficient mutants. The results suggest that the nano silica-induced peptide vesicles are new compartments of di- and tripeptides leading to the inhibition of hydrolysis and peptide metabolism. Age-related toxicology in C. elegans showed that certain nanoparticles induce aging phenotypes from impaired locomotion to the formation of amyloid protein aggregates and neurodegeneration. In order to measure the acceleration of age-dependent phenotypes we defined the aging dose AD50. AD50 determines the concentration of an environmental noxae that significantly accelerate an age-related defect in 50% of the exposed population. This measuring aid can be applied in various model organisms to better understand the effects of environmental noxae such as nanoparticles in aging. | |||||||
| Lizenz: |  Urheberrechtsschutz | |||||||
| Fachbereich / Einrichtung: | Mathematisch- Naturwissenschaftliche Fakultät | |||||||
| Dokument erstellt am: | 16.03.2021 | |||||||
| Dateien geändert am: | 16.03.2021 | |||||||
| Promotionsantrag am: | 08.09.2020 | |||||||
| Datum der Promotion: | 23.02.2021 |
