Dokument: Heterogene Schicksalsentscheidung von neuralen Stammzellen im beschädigten und intakten Zentralnervensystem

Titel:	Heterogene Schicksalsentscheidung von neuralen Stammzellen im beschädigten und intakten Zentralnervensystem
Weiterer Titel:	Heterogeneous fate choice of neural stem cells in the damaged and intact central nervous system
URL für Lesezeichen:	https://docserv.uni-duesseldorf.de/servlets/DocumentServlet?id=55709
URN (NBN):	urn:nbn:de:hbz:061-20210315-081723-2
Kollektion:	Dissertationen
Sprache:	Deutsch
Dokumententyp:	Wissenschaftliche Abschlussarbeiten » Dissertation
Medientyp:	Text
Autor:	Beyer, Felix [Autor]
Dateien:	[Dateien anzeigen] Adobe PDF [Details] 6,82 MB in einer Datei [ZIP-Datei erzeugen] Dateien vom 11.03.2021 / geändert 11.03.2021
Beitragende:	Prof. Dr. Küry, Patrick [Gutachter] Prof. Dr. Klöcker, Nikolaj [Gutachter]
Dewey Dezimal-Klassifikation:	500 Naturwissenschaften und Mathematik » 570 Biowissenschaften; Biologie
Beschreibungen:	Das Zentralnervensystem (CNS) der Wirbeltiere besteht hauptsächlich aus Gehirn und Rückenmark. In beiden Strukturen können weiße und graue Substanz (WM bzw. GM) durch ihre Zellzusammensetzung und damit Funktionalität unterschieden werden. Obwohl das ZNS hocheffizient ist, zeigt es nach einer akuten Verletzung oder anderen neuropathologischen Erkrankungen, bei denen Nervenzellen verloren gehen, eine geringe Regenerationsfähigkeit. Adulte neurale Stammzellen (NSCs) können möglicherweise verlorene Zellen ersetzen. Jedoch sind sie lokal auf nur zwei diskrete Nischen im Gehirn beschränkt. Die Transplantation multipotenter NSCs birgt jedoch ein großes Potenzial in Bezug auf Zellersatzstrategien, z.B. wenn myelinisierende Oligodendrozyten verloren gehen. In diesem Szenario muss die Schicksalsentscheidung von exogen applizierten NSCs in Richtung der oligodendrogliale Entwicklung gerichtet sein, um einen ausreichenden Zellersatz zu erzielen. Das p57kip2-Gen wurde als negativer Regulator der oligodendroglialen Schicksalsentscheidung bei Ratten-NSCs beschrieben. Es war jedoch nicht bekannt, ob p57kip2-supprimierte NSCs nach einer Transplantation in gesundes oder verletztes GM- und WM-Gewebe einen ähnlichen Anstieg der Oligodendrogenese zeigen. Darüber hinaus wurde das Ergebnis der Schicksalswahl transplantierter NSCs bei verschiedenen neuropathologischen Erkrankungen zwar ausführlich beschrieben, jedoch selten aus einem krankheitsinstruierenden Blickwinkel verglichen. Um diese Fragestellungen anzugehen, analysierte ich zunächst die öffentlich verfügbare Literatur, welche die Transplantation von NSCs in verschiedene unversehrte CNS-Regionen bzw. verschiedene neuropathologische Modelle beschreibt. Es wurde deutlich, dass verschiedene Gehirn- und Rückenmarksregionen einen unterschiedlichen Einfluss auf die Schicksalssteuerung transplantierter NSCs ausüben. Überraschenderweise führte die Transplantation in dieselben Regionen unter pathologischen Paradigmen zu anderen Ergebnissen, abhängig von der Art der Pathologie bzw. der akuten Verletzung. Da Hinweise auf einen unterschiedlichen Einfluss von GM gegenüber WM auf das Schicksal von NSCs selten waren, transplantierte ich als nächstes p57kip2-supprimierte sowie Kontroll-NSCs in die GM und WM von Gehirn und Rückenmark. Strukturen der weißen Substanz in beiden CNS-Kompartimenten förderten ein oligodendrogliales Schicksal im Vergleich zur grauen Substanz. Neben einem zusätzlichen Anstieg von Oligodendroglia nach p57kip2-Suppression in NSCs in der WM setzte diese intrinsische Modulation zusätzlich die Unterdrückung von GM-Bereichen hinsichtlich der Oligodendrozytenerzeugung außer Kraft. Schließlich zeigte ich, dass die Transplantation von p57kip2-supprimierten NSCs in ein akut verletztes Rückenmark zwar ebenfalls zur Förderung eines oligodendroglialen Schicksals führte, jedoch einen Nettozellverlust bedeutete, was wahrscheinlich auf eine höhere Anfälligkeit dieser Zellen gegenüber einer lebensfeindlichen Umgebung zurückzuführen ist. Diese Studie zeigt den hohen Grad an Anpassungsfähigkeit transplantierter NSCs, da die Wahl des Schicksals fast ausschließlich vom zellulären Bedarf der jeweiligen Verletzung abhing. Darüber hinaus wird die Notwendigkeit einer besseren Vergleichbarkeit innerhalb und zwischen NSC-Transplantationsstudien aufgrund des hohen Grads an Heterogenität zwischen verschiedenen CNS-Regionen sowie zwischen gesundem und pathologischem Gewebe offenbart. Da eine intrinsische Modulation die schicksalinstruierenden Signale von Mikroumgebungen in unversehrtem und verletztem CNS-Gewebe teilweise außer Kraft setzen konnte, liefert diese Studie Hinweise auf eine Hierarchie zwischen intrinsischen und extrinsischen Schicksalssignalen, welche in zukünftigen Zellersatzstudien berücksichtigt werden sollten. The vertebrate central nervous system (CNS) primarily consists of the brain and spinal cord. In both structures, so-called white and gray matter regions (WM and GM, respectively) can be discriminated by their cell composition and hence functionality. While highly efficient, the CNS shows a low regenerative capacity following an acute injury or while suffering from other neuropathological diseases during which neural cells are lost. Adult neural stem cells (NSCs) harbor the potential to replace lost cells but are locally restricted to only two discrete niches in the brain. However, the transplantation of multipotent NSCs holds great promises in terms of cell replacement strategies, e.g. when myelinating oligodendrocytes are lost. In this scenario, fate choice of exogenously applied NSCs must be directed towards the oligodendroglial lineage in order to achieve sufficient cell replacement. The p57kip2 gene has been described as a negative regulator of oligodendroglial fate choice in rat NSCs. However, it was unknown whether p57kip2 suppressed NSCs show a similar increase in oligodendrogenesis following transplantation into either healthy or injured GM- and WM tissue. Moreover, the impact on fate choice of transplanted NSCs in different neuropathological diseases has been abundantly described but rarely compared from a disease-instructing perspective. To address these issues, I first analyzed the publicly available literature describing the transplantation of NSCs into different unharmed CNS regions and various neuropathological models, respectively. It became evident, that different brain and spinal cord regions exert different fate directing instructions on transplanted NSCs. Surprisingly, transplantation into the same regions under pathological paradigms led to dissenting results depending on the kind of pathology or acute injury. Since evidence for a differential impact of GM versus WM on NSC fate was rare, I next transplanted p57kip2 suppressed and control NSCs into the GM and WM of both, brain and spinal cord. White matter structures in both CNS compartments promoted an oligodendroglial fate compared to gray matter. Moreover, besides an additional increase in oligodendroglial descendants of p57kip2 suppressed NSCs in WM, this intrinsic modulation overruled the inhibitory nature of GM areas with regard to oligodendrocyte generation. Finally, I showed that the transplantation of p57kip2 suppressed NSCs in an acutely injured spinal cord also led to the promotion of an oligodendroglial fate choice but resulted in a net cell loss, probably due to a higher vulnerability of this lineage in a hostile environment. This study reveals the high degree in adaptability of transplanted NSCs as the fate choice was almost exclusively driven by the cellular need of the respective injury. Furthermore, it discloses the necessity for more comparability within and between NSC transplantation studies owing to the high degree in heterogeneity between different CNS regions and between healthy and pathological tissue. Since an intrinsic modulation could partially overrule microenvironmental-driven lineage instructions in unharmed and injured CNS tissue, this study provides evidence for a hierarchy of intrinsic versus extrinsic fate directing signals, which should be considered in future cell replacement studies.
Lizenz:	Urheberrechtsschutz
Fachbereich / Einrichtung:	Mathematisch- Naturwissenschaftliche Fakultät
Dokument erstellt am:	15.03.2021
Dateien geändert am:	15.03.2021
Promotionsantrag am:	05.10.2020
Datum der Promotion:	25.02.2021