Dokument: Marker zur Risikovorhersage und Diagnose von Fällen der Natalizumab-assoziierten Progressiven Multifokalen Leukenzephalopathie (PML)
| Titel: | Marker zur Risikovorhersage und Diagnose von Fällen der Natalizumab-assoziierten Progressiven Multifokalen Leukenzephalopathie (PML) | |||||||
| Weiterer Titel: | Markers for Risk prediction and diagnosis in cases of Natalizumab-associated Progressive Multifocal Leucencephalopathy (PML) | |||||||
| URL für Lesezeichen: | https://docserv.uni-duesseldorf.de/servlets/DocumentServlet?id=55584 | |||||||
| URN (NBN): | urn:nbn:de:hbz:061-20210305-080732-2 | |||||||
| Kollektion: | Dissertationen | |||||||
| Sprache: | Deutsch | |||||||
| Dokumententyp: | Wissenschaftliche Abschlussarbeiten » Dissertation | |||||||
| Medientyp: | Text | |||||||
| Autor: | Frenken, Pia [Autor] | |||||||
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| Beitragende: | Prof. Dr. med. Adams, Ortwin [Gutachter] Prof. Dr. med. Albrecht, Philipp [Gutachter] | |||||||
| Dewey Dezimal-Klassifikation: | 600 Technik, Medizin, angewandte Wissenschaften » 610 Medizin und Gesundheit | |||||||
| Beschreibungen: | Die Progressive Multifokale Leukenzephalopathie (PML) ist eine opportunistische Infektion des Gehirns, hervorgerufen durch das JC Polyomavirus (JCPyV). Hierbei ist die Immunsuppression Voraussetzung für die Reaktivierung des im Körper des Wirts persistierenden Virus. Besondere Aufmerksamkeit wurde der PML insbesondere ab 2005 zuteil, als diese Erkrankung erstmalig bei drei Patienten auftrat, die mit dem selektiven Immunsuppressivum Natalizumab behandelt wurden. Bis zum 7. März 2019 wurden 814 Natalizumab-assoziierte PML Fälle gemeldet. Eine kausale Therapie der PML existiert bis dato nicht und die Morbidität und die Letalität sind hoch. Die frühzeitige Diagnosestellung ist wichtig, um nach Möglichkeit sowohl den Immunstatus als auch damit die Prognose zu verbessern.
In der vorliegenden Arbeit wurde im ersten, experimentellen Teil die Assoziation des Blutgruppen ABO-Systems mit dem PML Risiko untersucht. Dazu wurden Serumproben von PML-Patienten und MS-Patienten ohne PML auf ihre Blutgruppe getestet und die Häufigkeiten miteinander verglichen. Außerdem wurden Antikörperlevel gegen JCPyV nach Zugehörigkeit der Blutgruppe miteinander verglichen, da höhere Antikörperlevel gegen JCPyV mit einem höheren Risiko für die Entwicklung einer PML assoziieren. In einem zweiten, statistischen Teil der Arbeit wurden Antikörperlevel in Serum und Liquor sowie der Liquor-Anti-JCPyV-Antikörper-Index (ASIJCPyV), welcher für eine intrathekale Synthese von virusspezifischen Antikörpern spricht, insbesondere bei Patienten mit initial negativer oder niedrig-positiver Liquor-JCPyV-PCR betrachtet, um zu ermitteln, ob die Serologie und der ASIJCPyV einen zusätzlichen diagnostischen Wert für die PML aufweisen. Klinische Daten waren hierbei über eine Abfrage an das Paul-Ehrlich-Institut von Fällen von Natalizumab-assoziierter PML in Deutschland verfügbar und wurden mit Daten aus dem Institut für Virologie in Düsseldorf zusammengeführt. Im ersten Teil der Arbeit zeigte sich ein Trend, dass die Blutgruppe 0 unter PML-Patienten überrepräsentiert sein könnte (Anteil Blutgruppe 0 in der PML-Patientengruppe 46,8%, in der Kontrollgruppe 35,9%), besonders deutlich für Fälle von Natalizumab-assoziierter PML (Blutgruppe 0 hier bei 59,3%). Zudem wiesen die Patienten mit Blutgruppe 0 signifikant höhere Antikörperlevel gegen JCPyV auf als die Patienten mit anderen Blutgruppen (medianer Serum AU 121 bei Blutgruppe 0 gegenüber einem medianen Serum AU von 56 bei allen anderen Blutgruppen, p = 0,005). Im zweiten Teil der Arbeit konnte für 36 Fälle von Natalizumab-assoziierter PML serologische Daten am Institut für Virologie ermittelt werden. Die detaillierte Untersuchung insbesondere der Fälle, die initial eine negative oder niedrig-positive Liquor-JCPyV-PCR aufwiesen (n=17) zeigte, dass es im Verlauf zum Anstieg von JCPyV-spezifischen Antikörperantworten in Blut (Faktor 3,39) und Liquor (Faktor 40,3) kommt. Daten zum ASIJCPyV waren nur sehr begrenzt (n=10) verfügbar, erbrachten jedoch in 7 von 10 Fällen den positiven Nachweis einer intrathekalen, virusspezifischen Antikörpersynthese. Insgesamt bestätigen die Ergebnisse dieser Arbeit zwei in der Literatur bereits diskutierte, bislang jedoch unzureichend untersuchte Aspekte der PML-Forschung: zum Einen scheint das ABO-Blutgruppensystem mit dem Risiko für die Entwicklung einer PML assoziiert zu sein, so dass Individuen der Blutgruppe 0 möglicherweise ein leicht höheres Risiko für die Entwicklung einer PML aufweisen als Individuen anderer Blutgruppen. Zum anderen bestätigen die serologischen Untersuchungen anhand der an das PEI berichteten Fälle von PML in Deutschland bisherige Untersuchungen, wonach insbesondere dem Nachweis einer intrathekalen Synthese gegen JCPyV ein möglicher zusätzlicher diagnostischer Wert bei Verdacht auf PML zukommen könnte.The Progressive Multifocal Leucencephalopathy is a lytic and opportunistic infection of the brain caused by JC Polyomavirus (JCPyV). Immunosuppression is required to cause a reactivation of the virus which is persisting in the hosts body. Interest in PML increased after three MS-Patients treated with the selective immunosuppressant Natalizumab developed PML for the first time in 2005. Up until 7th March 2019 814 cases of Natalizumab-associated PML have been reported. There is no causal therapy to treat PML to this day and morbidity as well as lethality are still high. The early detection and diagnosis of PML are important to improve immune status and prognosis. The first experimental part of this dissertation studied the association between the AB0 blood type and PML risk. Samples of serum were tested for their blood type in patients with PML and in MS-patients without PML. Then the prevalence of blood types was compared. Furthermore, antibodylevels against JCPyV were compared according to blood type since higher antibodylevels associate with a higher risk of PML. A second statistical part examined antibodylevels in serum and liquor as well as the Liquor-Anti-JCPyV-Antibody-Index (ASIJCPyV) which determines the intrathecal synthesis of virus specific antibodies to determine whether those parameters have additional diagnostic value in PML diagnosis. Clinical data of German Natalizumab-associated-PML cases was obtained from the Paul-Ehrlich-Institute and matched with serological data available at the Virological Institute Düsseldorf. The first part showed a trend that blood type 0 may be overrepresented in patients with PML (46,8% Type 0 in PML Patients, 35,9% in Control) particularly in those patients with Natalizumab-associated-PML (59,3% Blood Type 0). Furthermore, patients with blood type 0 presented significantly higher antibody levels against JCPyV than patients of all other blood types (median serum AU 121 in blood type 0 versus 56 in all other blood types combined, p=0,005). In the second part 36 cases of Natalizumab-associated-PML could be matched with serological data. A detailed examination of 17 cases with negative or low-posititve initial liquor-JCPyV-PCR showed an increase in antibodylevels against JCPyV in serum (Factor 3,39) and liquor (Factor 40,3). ASIJCPyV could be determined in 10 cases and showed evidence of intrathecal synthesis of virus specific antibodies in 7 of 10 cases. All things considered our results confirm two aspects that have already been discussed in literature but have been examined inadequately. AB0 Blood type seems to be a risk factor for the development of PML that is blood type 0 associates with an increased risk of PML than individuals with other blood types. On the other hand, our examinations show that antibodylevels and in particular the detection of intrathecal synthesis of JCPyV virus specific antibodies may provide additional certainty in the diagnosis of PML. | |||||||
| Lizenz: |  Urheberrechtsschutz | |||||||
| Fachbereich / Einrichtung: | Medizinische Fakultät | |||||||
| Dokument erstellt am: | 05.03.2021 | |||||||
| Dateien geändert am: | 05.03.2021 | |||||||
| Promotionsantrag am: | 10.08.2020 | |||||||
| Datum der Promotion: | 25.02.2021 |
