Dokument: Lipid and energy metabolism of white adipose tissue in insulin-resistant humans
| Titel: | Lipid and energy metabolism of white adipose tissue in insulin-resistant humans | |||||||
| Weiterer Titel: | Lipid- und Energiestoffwechsel im weißen Fettgewebe von insulinresistenten Menschen | |||||||
| URL für Lesezeichen: | https://docserv.uni-duesseldorf.de/servlets/DocumentServlet?id=55330 | |||||||
| URN (NBN): | urn:nbn:de:hbz:061-20210210-093250-9 | |||||||
| Kollektion: | Dissertationen | |||||||
| Sprache: | Englisch | |||||||
| Dokumententyp: | Wissenschaftliche Abschlussarbeiten » Dissertation | |||||||
| Medientyp: | Text | |||||||
| Autor: | Bódis, Kálmán Benedikt [Autor] | |||||||
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| Beitragende: | Prof. Dr. Roden, Michael [Gutachter] Prof. Dr. med. Westenfeld, Ralf [Gutachter] Prof. Dr. Wagner, Robert [Gutachter] | |||||||
| Stichwörter: | Diabetes mellitus, Insulinresistenz, Mitochondrien, Leberfett, Fettgewebe, Lipidmetabolismus, Energiemetabolismus | |||||||
| Dewey Dezimal-Klassifikation: | 600 Technik, Medizin, angewandte Wissenschaften » 610 Medizin und Gesundheit | |||||||
| Beschreibungen: | Diabetes mellitus Typ 2 (T2D) ist durch eine zunehmende periphere Insulinresistenz und eine unzureichende kompensatorische Insulinsekretion charakterisiert. Eine gestörte Funktion des Fettgewebes scheint eine wichtige Rolle in der Entstehung der Insulinresistenz zu spielen. Sowohl die Zunahme der Fettmasse bei Adipositas als auch die Verringerung der Fettmasse bei Lipodystrophie können eine Insulinresistenz bewirken. Beiden Erkrankungen ist die Beeinträchtigung der Lipidspeicherung im Fettgewebe gemeinsam, die zu gesteigerten Lipolyseraten und damit zu erhöhter systemischer Lipidverfügbarkeit und Insulinresistenz in peripheren Geweben führen kann. Es gibt Hinweise aus klinischen Studien und präklinischen Modellen, dass die Rezeptoren für freie Fettsäuren (FFAR) 2 und 4 sowie die Stearoyl-Coenzym A-Desaturase-1 (SCD1), ein Schlüsselenzym der Synthese von Fettsäuren im Fettgewebe, an der Pathogenese von Insulinresistenz und gestörter Beta-Zell-Funktion (BCF) beteiligt sind. Ihre Relevanz für die Entstehung des T2D ist jedoch unklar. Während in der Skelettmuskulatur und der Leber die Störung der Mitochondrien-Funktion zur Insulinresistenz und Abnahme der BCF beiträgt, ist die Rolle des Energiestoffwechsels im weißen Fettgewebe für die Glukosehomöostase nicht geklärt.
Diese Arbeiten hatten zum Ziel, die Relevanz der FFAR2/4, der SCD1 und des Energiestoffwechsels im subkutanen Fettgewebe (SAT) für die Glukosehomöostase bei T2D zu untersuchen. Die Analysen wurden im Rahmen der Deutschen Diabetes-Studie (German Diabetes Study, GDS) durchgeführt, die Menschen mit kürzlich diagnostiziertem Diabetes prospektiv untersucht. Die erste Studie untersuchte die Rolle von FFAR2/4 und SCD1 im SAT für die Insulinsensitivität und BCF in Menschen mit neu diagnostiziertem T2D. Die zweite Studie untersuchte die Relevanz des Energiestoffwechsels in verschiedenen Schichten des SAT für die gewebespezifische Insulinresistenz bei neu diagnostizierten Patienten mit T2D. Die erste Studie zeigte, dass Personen mit neu diagnostiziertem T2D im Vergleich zu glukosetoleranten Menschen (CON) eine geringere SCD1-, aber unveränderte FFAR2- oder 4-Expression im SAT aufweisen. Jedoch korrelierte nur die FFAR2-Expression negativ mit der BCF in CON und könnte daher durch eine verringerte Insulinsekretion einen negativen Einfluss auf die Glukosehomöostase haben. Die Ergebnisse deuten darauf hin, dass die SCD1-Expression an der frühen Entwicklung des T2D beteiligt sein könnte, aber die BCF nicht so effektiv wie FFAR2 beeinflussen kann. Die zweite Studie zeigte, dass das SAT bei T2D eine gestörte mitochondriale Effizienz, Störung der Kopplung der Atmungskette, Insulinresistenz und Vergrößerung seiner tiefen Schicht aufweist. Die Ergebnisse dieser Studien deuten darauf hin, dass Störungen des Lipid- und Energiestoffwechsels im SAT von Patienten mit kürzlich diagnostiziertem T2D die systemische Insulinresistenz und die ektope Lipidspeicherung begünstigen. Diese Ergebnisse können sowohl für präventive als auch für therapeutische Strategien des T2D relevant sein und könnten als Grundlage für die Entwicklung neuartiger Insulin-sensibilisierender Medikamente dienen.Type 2 diabetes (T2D) is characterized by increasing peripheral insulin resistance and insufficient compensatory insulin secretion. Impaired adipose tissue function is suggested to be involved in the development of T2D. Expansion of adipose tissue in obesity, but also decreased adipose tissue mass in lipodystrophy contribute to insulin resistance. Both conditions feature impaired lipid storage in adipose tissue, leading to increased systemic lipid availability, which can cause insulin resistance in peripheral tissues. Studies in animal models and humans suggest that free fatty acid receptors (FFAR) 2 and 4 as well as stearoyl-coenzyme A desaturase-1 (SCD1), a key enzyme in fatty acid metabolism, are relevant in the pathogenesis of insulin resistance and impaired beta-cell function (BCF), but their relevance for the development of T2D is less clear. Although in skeletal muscle and liver, abnormal mitochondrial function contributes to insulin resistance and impaired BCF, the role of energy metabolism of white adipose tissue for glucose homeostasis is not fully understood. The aim of this thesis was to clarify the role of FFAR2/4, SCD1 and energy metabolism in adipose tissue for systemic glucose metabolism in T2D. Both enclosed studies were based on the observational German Diabetes Study (GDS) which prospectively includes patients with recently diagnosed diabetes. The first study elucidated the relevance of FFAR2/4 and SCD1 for insulin sensitivity and BCF in subcutaneous adipose tissue (SAT) of patients with recent-onset T2D. The second study examined the role of energy metabolism in distinct compartments of SAT for tissue-specific insulin resistance in patients with newly diagnosed T2D. The first study showed that compared to glucose-tolerant humans (CON), patients with recent-onset T2D feature lower SCD1, but similar FFAR2 or 4 expression in SAT. Furthermore, FFAR2 expression correlated negatively with BCF in CON and may therefore negatively influence glucose homeostasis by decreasing insulin secretion. These findings imply that SCD1 expression could be important in early development of T2D, but is not as effective in modulating BCF as FFAR2. The second study showed that SAT of patients with T2D exhibit impaired mitochondrial coupling and efficiency, insulin resistance and increased expansion of its deep layer. The findings of these studies imply that abnormalities of lipid and energy metabolism in SAT of patients with recent-onset T2D promote systemic insulin resistance and ectopic lipid deposition. These findings may be relevant for both preventive and therapeutic strategies of T2D and might help to identify possible targets for the development of novel insulin sensitizing drugs. | |||||||
| Lizenz: |  Urheberrechtsschutz | |||||||
| Fachbereich / Einrichtung: | Sonstige Einrichtungen/Externe » An-Institute » Deutsches Diabetes-Zentrum | |||||||
| Dokument erstellt am: | 10.02.2021 | |||||||
| Dateien geändert am: | 10.02.2021 | |||||||
| Promotionsantrag am: | 20.01.2015 | |||||||
| Datum der Promotion: | 04.02.2021 |
