Dokument: Optimierung der antithrombotischen Therapie von Patienten mit einer koronaren Herzkrankheit und Vorhofflimmern
| Titel: | Optimierung der antithrombotischen Therapie von Patienten mit einer koronaren Herzkrankheit und Vorhofflimmern | |||||||
| Weiterer Titel: | Optimizing antithrombotic therapy for patients with coronary artery disease and atrial fibrillation | |||||||
| URL für Lesezeichen: | https://docserv.uni-duesseldorf.de/servlets/DocumentServlet?id=55241 | |||||||
| URN (NBN): | urn:nbn:de:hbz:061-20220203-085534-9 | |||||||
| Kollektion: | Dissertationen | |||||||
| Sprache: | Deutsch | |||||||
| Dokumententyp: | Wissenschaftliche Abschlussarbeiten » Dissertation | |||||||
| Medientyp: | Text | |||||||
| Autor: | Ayhan, Aysel [Autor] | |||||||
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| Beitragende: | PD Dr. med. Polzin, Amin [Gutachter] Prof. Dr. Fischer, Jens W. [Gutachter] | |||||||
| Dewey Dezimal-Klassifikation: | 600 Technik, Medizin, angewandte Wissenschaften » 610 Medizin und Gesundheit | |||||||
| Beschreibungen: | Koronare Herzkrankheiten (KHK) sind immer noch die Haupttodesursache der westlichen Welt. Die Thrombozytenfunktionshemmung mit Acetylsalicylsäure (ASS) oder einem P2Y12-Hemmer, wie Clopidogrel, ist für die Sekundärprävention von KHK-Patienten nach Stentimplantation essentiell. Auch Vorhofflimmern (VHF) ist in den Industriestaaten ein weit verbreitetes Leiden und endet unbehandelt oftmals in einem Schlaganfall. Um dem vorzubeugen sind orale Antikoagulanzien (OAK) in der Therapie von Patienten mit VHF unverzichtbare Substanzen. Ein besonderes Augenmerk sollte insbesondere auf Patienten mit beiden Erkrankungen gelegt werden. Die Therapie von KHK-Patienten mit VHF gestaltet sich als große Herausforderung, da sowohl die Hemmung der Thrombozyten als auch die Hemmung der plasmatischen Gerinnung gewährleistet werden muss. Dabei spielt Thrombin eine Schlüsselrolle. Grund dafür ist seine stark plättchenaktivierende Eigenschaft, die für die zelluläre Gerinnung sehr wichtig ist. Ebenso groß ist dessen Funktion in der Gerinnungskaskade.
Eine direkte Hemmung von Thrombin mit Dabigatran zeigte jedoch einen Anstieg von akuten Myokardinfarkten (AMI). Im Gegensatz dazu war das Risiko eines AMI bei der Therapie mit FXa-Hemmern nicht erhöht oder sogar vermindert, sodass in dieser Arbeit die Wirkung des plasmatischen Gerinnungshemmers Rivaroxaban auf die zelluläre Gerinnung untersucht wurde. Zudem ist bisher noch unklar, welcher Thrombozytenaggregationshemmer am besten in Kombination mit einem Nicht-Vitamin K-Antagonistischen orale Antikoagulanzien (NOAK) angewendet werden sollte. Bisher wurde Colpidogrel bevorzugt angewendet, jedoch ist dessen Wirksamkeit oftmals eingeschränkt. Obwohl die Alternative zu dem P2Y12-Hemmer ASS schon lange zur sekundären Prophylaxe verwendet wird, ist dessen Effekt auf das Outcome nach AMI noch nicht bekannt. Dies soll zusätzlich in dieser Arbeit geklärt werden, um eine bestmögliche Therapie für KHK-Patienten mit VHF zu ermöglichen. Es konnte gezeigt werden, dass durch RIVA die Aggregation und Adhäsion von Thrombozyten, sowie die Thrombusformation, durch eine direkte Hemmung des FXa, unabhängig von Thrombin, inhibiert wurde. Als Target von FXa konnte der Protease- aktivierte Rezeptor (PAR)-1 detektiert werden, welcher über die Signalwege von Phosphoinositid-3-Kinasen (PI3K)- und Phospholipase C (PLC) zu einer Aktivierung der Thrombozyten führte. In murinen in-vivo Untersuchungen wurde ein schützender Effekt von ASS im AMI nachgewiesen. Neben einer Verkleinerung der Infarktgrößen, konnte eine bessere Herzfunktion 24h post Ischämie/Reperfusion (IR) gezeigt werden. Außerdem war zu beobachten, dass nach ASS-Behandlung eine verminderte Rekrutierung von Inflammationszellen in das betroffene Gewebe stattfand. Mithilfe von Depletion der Thrombozyten konnte zusätzlich gezeigt werden, dass es sich dabei um einen plättchenabhängigen Effekt handelte. Zusammengefasst lässt sich sagen, dass in dieser Arbeit eine thrombinunabhängige antiaggregatorische Wirkung für RIVA nachgewiesen werden konnte. Dies könnte ein Grund für das geringere AMI-Risiko nach FXa-Therapie sein. Zusätzlich konnte der Nutzen des Aggregationshemmers ASS auf das kardiale Outcome nach Infarkt, zusätzlich zu seiner sekundärprophylaktischen Wirkung, in murine in-vivo Untersuchungen gezeigt werden.Coronary artery Disease (CAD) is still the main cause of death in the western world. After stent implantation, antiplatelet therapy (APT) with acetylsalicylic acid (ASA) or clopidogrel is crucial. In the western world, atrial fibrillation (AF) is also a prevalent cardiovascular disease (CVD). It often results in strokes when affected people are not treated. So oral anticoagulation (OAC) therapy is indispensable for people with AF to prevent stroke. The treatment of CAD patients after stent implantation who also have an AF is complicated. It is important that these patients receive an optimal APT to prevent a thrombus due to the stent, as well as an adequate inhibition in plasmatic coagulation to prevent a stroke. The role of the key-player thrombin in coagulation is already known. As a strong stimulus of platelet reactivity, it plays an important role in cellular aggregation. So, targeting thrombin seemed to be a good option to inhibit both, the cellular as well as the plasmatic coagulation. Unfortunately, some studies have shown that direct inhibition of thrombin leads to enhanced myocardial infarction (MI). By contrast, there were no increases or even a decrease of MI risk, when using FXa-Inhibitors. It is not known which antiplatelet medication is optimal in combination with OAC in patients with CAD and AF. At the moment, clopidogrel is preferred. However, it is known that clopidogrel has some limitations. The other option for APT is ASA, which has been used for a long time. But it is not known if ASA has also an effect on the outcome of MI. Hence, in this work we investigate the role of the OAC Rivaroxaban (RIVA) on platelet reactivity, as well as the effect of ASA on the outcome of MI to investigate the best option for the therapy of CVD patients with AF. In in-vivo and in-vitro experiments, we found inhibition of platelet aggregation, platelet adhesion and thrombus formation, in RIVA treated individuals. This could be explained by the inhibition of FXa which led to a thrombin independent enhancement of platelet activation by itself. We found that the target of FXa is the protease-activated receptor 1 (PAR-1) and revealed PI3K- and PLC-pathway as the background behind this mechanism. Furthermore, we investigated the protective effect of ASA during an AMI. ASA treated mice showed decreased infarct sizes and increased cardiac function compared to untreated controls. Additionally, ASA treatment led to less recruitment of inflammatory cells into the affected tissue, which was followed by less necrosis of the myocardium. This effect was abolished in platelet depleted mice. The results of this work supported two important drugs of antithrombotic therapy by demonstrating additional previously unknown positive effects. Next to its anticoagulant characteristics, RIVA acts as an antiplatelet medication, which might be the reason for the decreased risk of AMI. Additionally, it was shown that ASA also improved the cardiac outcome after murine AMI. | |||||||
| Lizenz: |  Urheberrechtsschutz | |||||||
| Fachbereich / Einrichtung: | Mathematisch- Naturwissenschaftliche Fakultät | |||||||
| Dokument erstellt am: | 03.02.2022 | |||||||
| Dateien geändert am: | 03.02.2022 | |||||||
| Promotionsantrag am: | 01.09.2020 | |||||||
| Datum der Promotion: | 07.12.2020 |
