Dokument: Untersuchung des Einflusses einer zelltypspezifischen Deletion der Hyaluronsäuresynthase 3 auf die Entwicklung und den Verlauf der akuten Kolitis im Mausmodell
| Titel: | Untersuchung des Einflusses einer zelltypspezifischen Deletion der Hyaluronsäuresynthase 3 auf die Entwicklung und den Verlauf der akuten Kolitis im Mausmodell | |||||||
| Weiterer Titel: | Analysis of the influence of a cell-type specific inactivation of the hyaluronic acid synthesis 3 during acute colitis in mice | |||||||
| URL für Lesezeichen: | https://docserv.uni-duesseldorf.de/servlets/DocumentServlet?id=55090 | |||||||
| URN (NBN): | urn:nbn:de:hbz:061-20210106-110211-2 | |||||||
| Kollektion: | Dissertationen | |||||||
| Sprache: | Deutsch | |||||||
| Dokumententyp: | Wissenschaftliche Abschlussarbeiten » Dissertation | |||||||
| Medientyp: | Text | |||||||
| Autor: | Rimpler, Jacqueline [Autor] | |||||||
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| Beitragende: | Prof. Dr. Grandoch, Maria [Gutachter] Prof. Dr. med. Filler, Timm [Gutachter] | |||||||
| Dewey Dezimal-Klassifikation: | 600 Technik, Medizin, angewandte Wissenschaften » 610 Medizin und Gesundheit | |||||||
| Beschreibungen: | Die Ätiologie von chronisch-entzündlichen Darmerkrankungen (CED) ist multifaktoriell. In der akuten Entzündungsphase kann Hyaluronsäure (hyaluronic acid, HA) als Bestandteil der extrazellulären Matrix (EZM) sowohl pro- als auch antiinflammatorisch wirken. Die Bildung von HA erfolgt über die Hyaluronsäuresynthasen (HAS)-1, -2 und -3. Es hat sich gezeigt, dass die ubiquitäre Deletion (Knockout, KO) der Has3 protektive Effekte auf die Kolitis hat. Die HAS3 wird in vielen Zelltypen exprimiert, unter anderem in glatten Muskel-, Endothel- und Epithelzellen des Darms. Es ist nicht eindeutig geklärt, welcher Zelltyp ursächlich an den proinflammatorischen HAS3-Effekten beteiligt ist. Ziel dieser Arbeit war daher die Identifikation des Zelltyps, der in die protektiven Effekte im Rahmen der Kolitis involviert ist.
Die akute Kolitis wurde durch orale Gabe von Dextrannatriumsulfat (dextran sodium sulfate, DSS) in Mäusen mit zelltypspezifischem genetischem KO der Has3 in glatten Muskel-, Endothel- oder intestinalen Epithelzellen und deren Kontrollgruppen induziert. Analysiert wurden der Schweregrad der sich entwickelnden Kolitis anhand von Gewichtsverläufen, dem Quotient aus Darmgewicht und -länge sowie die Blutbildern der Tiere nach sechs Tagen DSS. Zudem erfolgte eine histologische und immunhistochemische Beurteilung des Schweregrades und der immunologischen Komposition des entzündeten Kolongewebes. Die Ergebnisse zeigten bei Mäusen mit einem endothelzellspezifischem Has3-KO eine abgemilderte Kolitis, wie mittels histochemischer Beurteilung der Darmmorphologie ersichtlich wurde. Zudem verloren die KO-Mäuse dieser Gruppe signifikant weniger Gewicht unter der Kolitis und es konnte im Blutbild ein Trend zur verminderten Leukozytenzahl gefunden werden. Im Kolongewebe zeigte sich eine signifikant geringere Leukozyten- und Makrophagenanzahl. Im Gegensatz dazu schien ein Has3-KO in den glatten Muskelzellen sogar proinflammatorisch zu wirken. In der Gruppe mit Has3-KO in den Epithelzellen konnte kein Effekt beobachtet werden. Zusammenfassend wird in dieser Arbeit der protektive Effekt des ubiquitären Has3-KO durch einen KO der Has3 in den Endothelzellen widergespiegelt und identifiziert somit Endothelzellen als kritische Mediatoren der HA-vermittelten Protektion im Rahmen der akuten Kolitis. Dies könnte ein Ansatzpunkt weiterer Forschung zur Verbesserung der Therapie von CED sein.The aetiology of inflammatory bowel disease is multifactorial. Being part of the extracellular matrix, hyaluronic acid (hyaluronan, HA) can act both pro- and anti-inflammatory in the state of acute colitis. HA is synthesized by hyaluronic acid synthesis (HAS)-1, -2 and -3. Former studies were able to show a benefit in acute colitis by a ubiquity Has3-deletion (Knockout, KO). HAS3 is expressed by many different cell-types, for example by intestinal smooth muscle cells, epithelial and endothelial cells. It is still unknown, which cell-type is accountable for the proinflammatory effect of the HAS3. Therefore, the aim of this study is to identify the responsible cell-type. A dextran sodium sulphate (DSS) based colitis model was used to initiate acute colitis in mice. These mice had a cell-type specific genetic Has3-KO concerning the smooth muscle cells, epithelial cells or endothelial cells. The colitis was induced in all Has3-KO mice and in their control group. The analysis included weight loss during colitis, a colon weight/length quotient and the estimation of circulating leukocytes on day 6 of DSS colitis. Moreover, the colitis was evaluated by histological and immunohistochemical methods, including a colitis score and an analysis of the immunological composition of inflamed intestinal tissue. The results showed a less severe colitis in mice having a Has3-KO in the endothelial cells. This was estimated with a histological colitis score in intestinal tissue. Furthermore, compared to their control group, these mice lost significantly less weight and showed a tendency to fewer circulating leucocytes in their blood. Under immunohistochemical scrutiny a less distinctive number of leucocytes and macrophages could be seen. These protective effects on acute colitis could not be observed in the other groups. In contrast, a Has3-KO in smooth muscle cells even seemed to have a proinflammatory effect. In summary, it can be said, that the protective effects of a ubiquity Has3-KO in acute colitis can be reflected by a Has3-KO in the endothelial cells. This could be important for further therapeutic research. | |||||||
| Lizenz: |  Urheberrechtsschutz | |||||||
| Fachbereich / Einrichtung: | Medizinische Fakultät | |||||||
| Dokument erstellt am: | 06.01.2021 | |||||||
| Dateien geändert am: | 06.01.2021 | |||||||
| Promotionsantrag am: | 26.05.2020 | |||||||
| Datum der Promotion: | 17.12.2020 |
