Dokument: Die Rolle Natürlicher Killerzellen in der Immunkontrolle akuter Leukämien im Kindesalter

Titel:	Die Rolle Natürlicher Killerzellen in der Immunkontrolle akuter Leukämien im Kindesalter
Weiterer Titel:	The role of natural killer cells in immune control of acute childhood leukemias.
URL für Lesezeichen:	https://docserv.uni-duesseldorf.de/servlets/DocumentServlet?id=55040
URN (NBN):	urn:nbn:de:hbz:061-20201214-112955-1
Kollektion:	Publikationen
Sprache:	Deutsch
Dokumententyp:	Wissenschaftliche Abschlussarbeiten » Habilitation
Medientyp:	Text
Autor:	Dr. med. univ. Babor, Florian [Autor]
Dateien:	[Dateien anzeigen] Adobe PDF [Details] 8,30 MB in einer Datei [ZIP-Datei erzeugen] Dateien vom 14.12.2020 / geändert 14.12.2020
Stichwörter:	Kinderonkologie, Leukämie, angeborenes Immunsystem, NK Zellen, Natürliche Killerzellen
Dewey Dezimal-Klassifikation:	600 Technik, Medizin, angewandte Wissenschaften » 610 Medizin und Gesundheit
Beschreibungen:	Die hier präsentierte Arbeit bietet einen neuen Einblick in die Rolle der NK-Zell-vermittelten Immunantwort bei der Entstehung und Kontrolle akuter Leukämien im Kindesalter. In einer Kohorte von pädiatrischen Patienten mit ALL konnte in Analysen von KIR- und HLA-Klasse I-Genen ein signifikant höheres Vorkommen des KIR-Liganden HLA-C2 beobachtet werden. Die Häufigkeit einzelner KIR-Gene oder –Haplotypen unterschieden sich hingegen nicht von der Kontrollgruppe gesunder Kinder. Korrelationen der genetischen Ergebnisse mit den Verläufen der Patienten zeigten, dass HLA-C2 ein Risikofaktor für die Entstehung einer akuten lymphatischen Leukämie im Kindesalter ist und das Risiko eines Rezidivs nach beendeter Therapie signifikant erhöht. Die Identifizierung von HLA-C2 als neuen Risikofaktor für ein Rezidiv ist von besonderer klinischer Relevanz. Dies könnte rechtfertigen, dass HLA-C2 Patienten entsprechend länger therapiert oder engmaschiger kontrolliert werden, um das Auftreten eines Rezidivs zu verhindern und die Überlebensrate zu verbessern. Durchflusszytometrische Messungen der Oberflächenexpression auf den leukämischen Blasten ergaben ebenfalls in Bezug auf die Oberflächenexpression der zwei wichtigen NK-Zell-Liganden HLA-C und HLA-E in pädiatrischen ALL-Patienten wichtige Erkenntnisse. Im Gegensatz zu den anderen HLA-Klasse I Molekülen HLA-A und HLA-B (HLA-Bw4 und HLA-Bw6) war die Expression von HLA-E und HLA-C auf Blasten, verglichen mit B-Zellen von Patienten und gesunder Kontrollen, deutlich verringert. Interessanterweise waren die NK-Zellen der Patienten trotz der fehlenden inhibitorischen Liganden nicht in der Lage, die leukämischen Zellen zu eliminieren. Dies legt einen Defekt in der NK-Zell-Aktivierung nahe. Damit übereinstimmend war die Expression auf Transkriptionsebene in leukämischen CD34- CD19+ Blasten verringert. Im Vergleich zu gesunden Individuen waren in AML, ALL und auch CLL Patienten signifikant höhere Anteile von iNKT-, NK- und CIK-Subpopulationen zu detektieren. Auch hier ergaben Korrelationen mit den klinischen Verläufen der Patienten eine prognostische Rolle von höheren Anteilen von iNKT-, NK- und CIK-Subpopulationen in AML, ALL und CLL Patienten. Dass auch die KIR-Gene des Stammzellspenders von prognostischer Bedeutung für das rezidivfreie Überleben von ALL-Patienten sind, ergaben retrospektive Analysen einer multizentrischen internationalen Therapieoptimierungsstudie (ALL-SZT 2003). Durch Analysen des KIR Polymorphismus der Spender konnte gezeigt werden, dass zentromere, aber nicht telomere KIR B Haplotypen mit einer verbesserten Leukämiekontrolle einhergehen. Ein Spenderauswahl-Score, der dieser dichotomen Rolle der KIR B Gene Rechnung trägt, sollte in die aktuelle Spenderauswahl in dieser Krankheitsentität implementiert werden und so das Überleben von Kindern, die aufgrund einer ALL stammzelltransplantiert werden, maßgeblich zu verbessern. Die in dieser Arbeit zusammengefassten Ergebnisse tragen zu einem besseren Verständnis der Rolle der NK-Zellen und der Interaktion von Rezeptor (KIR) und Ligand (HLA) bei der Entstehung und Kontrolle von Leukämien im Kindesalter bei. Die Identifizierung neuer Risikofaktoren (HLA-C2) und protektiver Faktoren (KIR B Gene), die die Rezidivwahrscheinlichkeit und somit unmittelbar das Überleben der Patienten beeinflussen, soll dazu beitragen, dass Therapieansätze und Spenderauswahlverfahren grundlegend verändert werden. The work presented here provides new insight into the role of the immune response in the development and control of childhood acute leukemias. In a cohort of pediatric patients with ALL, a significantly higher occurrence of the KIR ligand HLA-C2 was observed in analyses of KIR and HLA class I genes. In contrast, the frequency of individual KIR genes or haplotypes did not differ from the control group of healthy children. Correlations of the genetic results with the patients' courses showed that HLA-C2 is a risk factor for the development of childhood acute lymphoblastic leukemia and significantly increases the risk of relapse after completed therapy. The identification of HLA-C2 as a new risk factor for relapse is of particular clinical relevance. This may warrant that HLA-C2 patients receive appropriately longer therapy or closer monitoring to prevent the occurrence of recurrence and improve survival. Flow cytometric measurements of surface expression on the leukemic blasts also revealed important findings with respect to surface expression of the two important NK cell ligands, HLA-C and HLA-E, in pediatric ALL patients. In contrast to the other HLA class I molecules HLA-A and HLA-B (HLA-Bw4 and HLA-Bw6), the expression of HLA-E and HLA-C was significantly decreased on blasts compared with B cells from patients and healthy controls. Interestingly, despite the lack of inhibitory ligands, the patients' NK cells were unable to eliminate the leukemic cells. This suggests a defect in NK cell activation. Consistent with this, expression at the transcriptional level was decreased in leukemic CD34- CD19+ blasts. Compared to healthy individuals, significantly higher proportions of iNKT, NK, and CIK subpopulations were detected in AML, ALL, and also CLL patients. Again, correlations with the clinical courses of the patients revealed a prognostic role of higher proportions of iNKT, NK and CIK subpopulations in AML, ALL and CLL patients. Retrospective analyses of a multicenter international therapy optimization study (ALL-SZT 2003)study revealed that the KIR genes of the stem cell donor are also of prognostic importance for relapse-free survival of ALL patients. Donor KIR polymorphism analyses demonstrated that centromeric but not telomeric KIR B haplotypes are associated with improved leukemia control. A donor selection score that accounts for this dichotomous role of KIR B genes should be implemented in current donor selection in this disease entity to significantly improve survival of children undergoing stem cell transplantation for ALL. The results summarized in this work contribute to a better understanding of the role of NK cells and receptor (KIR) and ligand (HLA) interaction in the development and control of childhood leukemias. The identification of new risk factors (HLA-C2) and protective factors (KIR B genes) that influence the likelihood of relapse and thus directly affect patient survival should help to fundamentally change therapeutic approaches and donor selection procedures.
Lizenz:	Urheberrechtsschutz
Fachbereich / Einrichtung:	Medizinische Fakultät
Dokument erstellt am:	14.12.2020
Dateien geändert am:	14.12.2020