Dokument: Extrudierte Fettmatrizes mit retardierter Wirkstofffreigabe
| Titel: | Extrudierte Fettmatrizes mit retardierter Wirkstofffreigabe | |||||||
| Weiterer Titel: | Extruded lipid matrices with sustained drug release | |||||||
| URL für Lesezeichen: | https://docserv.uni-duesseldorf.de/servlets/DocumentServlet?id=5500 | |||||||
| URN (NBN): | urn:nbn:de:hbz:061-20070815-110932-2 | |||||||
| Kollektion: | Dissertationen | |||||||
| Sprache: | Deutsch | |||||||
| Dokumententyp: | Wissenschaftliche Abschlussarbeiten » Dissertation | |||||||
| Medientyp: | Text | |||||||
| Autor: | Reitz, Claudia [Autor] | |||||||
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| Beitragende: | Prof. Dr. Kleinebudde, Peter [Gutachter] Prof. Dr. Urbanetz, Nora Anne [Gutachter] | |||||||
| Stichwörter: | Fest-Fett-Extrusion, Fettpellets, Retardmatrix | |||||||
| Dewey Dezimal-Klassifikation: | 600 Technik, Medizin, angewandte Wissenschaften » 610 Medizin und Gesundheit | |||||||
| Beschreibungen: | Zusammenfassung
Fette bieten als pharmazeutische Hilfsstoffe aufgrund ihrer natürlichen Herkunft und ihrer untoxischen Eigenschaften diverse Vorteile. Trotzdem werden sie vergleichsweise selten in Arzneiformen eingesetzt. Ihr heterogener Aufbau, schlechte Charakterisierbarkeit und mangelnde Stabilität infolge von Alterungsprozessen stellen nach wie vor große Herausforderungen dar. Die Extrusion von Fetten im Zweischneckenextruder unterhalb ihrer Schmelztemperaturen stellt ein innovatives Herstellungsverfahren dar, bei dem Fette unter weitgehendem Erhalt ihrer strukturellen und thermischen Eigenschaften zu Retardmatrizes verarbeitet werden können. Die Wirkstofffreisetzung aus extrudierten Fettmatrizes erfolgt in Abhängigkeit des verwendeten Fettes mit unterschiedlichen Freisetzungskinetiken. Die Einbettung in Fette mit niedrigen HLB-Werten führt zu einer retardierten, überwiegend diffusionskontrollierten Freigabe des Wirkstoffes. Die Freigabegeschwindigkeit wird durch eine Erhöhung des Wirkstoffanteils, durch den Einsatz von Wirkstoffen mit einer hohen Löslichkeit und/oder kleinen Partikelgrößen erhöht. Das Extrusionsverfahren ermöglicht die Einbettung von Wirkstoffpartikeln in Fettextrudate mit einem verhältnismäßig geringen Burst-Effekt. Dieser kann über einen strukturellen Unterschied zwischen Exrudatoberflächen und Extrudatquerschnittsflächen erklärt werden und ist durch eine spezifische Anordnung der Wirkstoffpartikel in der Matrix begründet. Diese werden im Fluss, während des Extrusionsschrittes unter Ausbildung einer glatten Extrudatoberfläche in der Matrix angeordnet. Hierdurch haben die Wirkstoffpartikel eine geringe direkte Kontaktfläche zur Extrudatoberfläche mit der Folge, dass die Wirkstofffreigabe aus Extrudatoberflächen langsamer erfolgt als aus den Querschnittsflächen. Bei Wahl der geeigneten Extrusionstemperaturen ist es möglich, niedrigporöse Fettmatrizes mit effizienter Freigabeverzögerung auf Basis von Glyceroltrimyristat zu erhalten. Glyceroltrimyristat wurde als Hilfsstoff ausgewählt, weil seine Struktur wohldefiniert ist und dieses Fett schnell in der stabilen Modifikation kristallisiert. Glyceroltrimyristat kann jedoch nur eingeschränkt durch reine Schmelzverfahren verarbeitet werden, da es nach Schmelzen unter Volumenzunahme zu porösen Strukturen kristallisiert. Dies kann durch Extrusion unterhalb des Schmelzbereiches von Glyceroltrimyristat vermieden werden. Glyceroltrimyristat-Extrudate haben eine niedrige Porosität und sie sind bioabbaubar. Sie geben den Wirkstoff auch in biorelevanten Medien über einen Zeitraum von etwa 16 Stunden retardiert frei. Glyceroltrimyristat, welches bereits als pulverförmiges Ausgangsprodukt in einem stabilen, kristallinen Zustand vorliegt, zeigt ab den ersten Minuten nach Extrusion einen stabilen festen Zustand und weist über eine neunmonatige Lagerung bei 40°C eine stabile Wirkstofffreigabe auf. In einem neu entwickelten Rundungsverfahren können die Fettextrudate zu Matrixpellets mit einer retardierten Wirkstofffreigabe weiterverarbeitet werden. Bei geeigneten Prozessbedingungen werden kugelförmige Pellets mit Aspect Ratios von unter 1,1, mit Äquivalenzdurchmessern von etwa 1,5mm und einer engen Teilchengrößenverteilung erhalten. Die niedrigen Materialtemperaturen und der Verzicht auf Lösungsmittel machen den beschriebenen Prozess, bestehend aus Extrusion und Sphäronisation zu einer interessanten Alternative für die Herstellung von Retardmatrixpellets. Diese bieten sich an für den Einsatz in multipartikulären Arzneiformen. - - - - - - - - - - - - -Summary Lipids possess different advantages when using them as pharmaceutical excipients. They are of natural origin, they are non-toxic and physiological. Nevertheless they are rarely used as adjuvants in pharmaceutical dosage forms. This is due to their heterogeneous composition, the complexity of characterizing their physical properties and the lack of stability as an effect of aging processes. Extrusion of lipids below their melting temperatures represents an innovative and gentle manufacturing technology which allows to process lipids largely under preservation of their structural and thermal properties. Drug release from extruded lipid matrices proceeds with different release kinetics depending on the used lipid. Embedding in lipids with low HLB values leads to a sustained and predominantly diffusion-controlled drug release. Release rate is increased by a higher drug proportion, by drugs with high solubility and/or small particle size. The extrusion process allows the embedding of drug particles in lipid extrudates with a comparably small burst effect. This can be explained by the structural difference between extrudate surfaces and cross section areas and is due to the specific arrangement of drug particles within the matrix. During the extrusion process a smooth surface of the extrudates is formed. Thus, drug particles have got a smaller direct contact area to the extrudate surface leading to a slower drug release from extrudate surfaces compared to cross sectional areas. Choosing the right extrusion temperatures enables the manufacture of low porous lipid matrices with efficient drug release retardation on the basis of glyceryl trimyristate (GTM). GTM was chosen as lipid excipient, as its structure is well defined, and thus this lipid crystallizes quickly in the stable modification. However, GTM cannot be processed via classical melting procedures to give low porous lipid matrices, as it crystallizes after melting under volume expansion resulting in a porous structures, which can by avoided by extrusion below the melting range of GTM. GTM extrudates show low porosity and are biodegradable. They release the drug with retardation in 16 hours in biorelevant media. The powdery starting material of GTM already disposes of a stable crystalline state; also from the first minutes after extrusion GTM extrudates are thermally stable and show stable drug release properties even after nine months of storage at 40°C. Using a spheronization process, lipid matrix pellets with sustained drug release could be produced. Under appropriate process conditions spherical pellets with an aspect ratio of below 1.1 and with an equivalent diameter of approximately 1.5mm and a narrow particle size distribution could be obtained. Low material temperatures and the renunciation of solvents make the described combined process of extrusion and spheronization to an interesting alternative for the manufacture of spherical matrix pellets. Lipid pellets seem to be suitable for the use in multiple unit dosage forms. | |||||||
| Lizenz: |  Urheberrechtsschutz | |||||||
| Fachbereich / Einrichtung: | Mathematisch- Naturwissenschaftliche Fakultät » WE Pharmazie » Pharmazeutische Technologie und Biopharmazie | |||||||
| Dokument erstellt am: | 14.08.2007 | |||||||
| Dateien geändert am: | 28.01.2009 | |||||||
| Promotionsantrag am: | 05.04.2006 | |||||||
| Datum der Promotion: | 11.05.2007 |
