Dokument: Die Regulation der IL-6 Bildung im Herzen durch die CD73 - Adenosin - A2b Achse
| Titel: | Die Regulation der IL-6 Bildung im Herzen durch die CD73 - Adenosin - A2b Achse | |||||||
| URL für Lesezeichen: | https://docserv.uni-duesseldorf.de/servlets/DocumentServlet?id=54913 | |||||||
| URN (NBN): | urn:nbn:de:hbz:061-20201209-084949-5 | |||||||
| Kollektion: | Dissertationen | |||||||
| Sprache: | Deutsch | |||||||
| Dokumententyp: | Wissenschaftliche Abschlussarbeiten » Dissertation | |||||||
| Medientyp: | Text | |||||||
| Autor: | Henseler, Anne Sophie [Autor] | |||||||
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| Beitragende: | Prof. Dr. med. Schrader, Jürgen [Gutachter] PD Dr. Bönner, Florian [Gutachter] | |||||||
| Dewey Dezimal-Klassifikation: | 600 Technik, Medizin, angewandte Wissenschaften » 610 Medizin und Gesundheit | |||||||
| Beschreibungen: | Ischämische Herzerkrankungen gehören zu den weltweit führenden Todesursachen. Daher ist ein genaues Verständnis der Wundheilung nach abgelaufenem Myokardinfarkt notwendig, um neue kardioprotektive Therapien entwickeln zu können. Ein wesentliches Ereignis bei einer akuten Ischämie des Herzens ist der Anstieg des Zytokins IL-6 im Serum. Während IL-6 in der Akutphase kardioprotektiv wirkt, kann eine chronische Erhöhung der IL-6 Serumspiegel zu einer kardialen Hypertrophie und Abnahme der Kontraktilität führen. Ziel dieser Arbeit war es, die Kinetik der globalen Freisetzung von Zytokinen, insbesondere von IL-6, aus dem infarzierten Herzen der Maus zu bestimmen und die Mechanismen näher zu analysieren, die der IL-6 Freisetzung zugrunde liegen. Dazu zählte die Rolle von Adenosin, das von der CD73 Ektonukleotidase auf T Zellen gebildet wird, sowie die Signaltransduktion über den Adenosin A2B-Rezeptor (A2BR).
Um die globale Freisetzung von Zytokinen aus dem Herzen zu erfassen, wurde eine Methode entwickelt, 23 Zytokine im koronaren Effluat isoliert perfundierter Herzen reproduzierbar in Kontroll- und Infarkt-Tieren zu erfassen. An Tag 3 nach Infarkt kam es zu einer vermehrten Freisetzung insbesondere von IL-6, IL-9, MCP-1 und MIP-1α. Gleiche Versuche an transgenen Tieren (CD4/CD73-/-), die kein Adenosin auf T-Zellen bilden können, zeigten eine signifikante Verminderung der IL-6 Freisetzung. In ähnlicher Weise führte der Verlust der CD73 zu einer verminderten Freisetzung von Adenosin und dessen Abbauprodukte Inosin und Hypoxanthin aus dem Herzen. Ein Verlust der CD73 hatte keinen Einfluss auf die Plasmaspiegel der analysierten Zytokine. Da Monozyten/Makrophagen drei Tage nach Infarkt die größte Immunzellpopulation darstellen und auch die höchste Expression des A2B-Rezeptors aufwiesen, wurde die Signaltransduktion an murinen Makrophagen und humanen Monozyten in vitro näher analysiert. Die pharmakologische Stimulation des A2BR führte auf Expressions- und Proteinebene über den Gq-Signalweg zu einer vermehrten Bildung von IL-6 (mRNA und Protein) und IL-1 (mRNA, IL-1β Proteinsekretion wurde hier nicht untersucht). Insgesamt zeigen die Ergebnisse, dass das durch T-Zellen generierte Adenosin die kardiale IL-6 Produktion kontrolliert und dass dieser Effekt über A2BR und den Gq-Signalweg vermittelt wird. Dies bekräftigt das Model einer CD73 → Adenosin → A2BR → IL-6 Achse.Ischemic heart disease is one of the leading causes of death worldwide. Therefore, a thorough understanding of the healing process after myocardial infarction (MI) is necessary to develop new cardioprotective therapies. An important event during acute cardiac ischemia is the increase of IL-6 in serum. In the acute phase, IL-6 is known to be cardioprotective while chronic elevation can lead to cardiac hypertrophy and a decrease in contractility. The aim of the present work was to study the kinetics of global cytokine release, especially IL-6, from the infarcted murine heart and to analyze the underlying mechanisms which lead to the release of IL-6. Particular attention was on the role of adenosine, which is derived from the ectonucleotidase CD73 on T cells, as well as the signaling pathway via the adenosine A2B-receptor (A2BR). To determine global cardiac cytokine release, a new method was elaborated to reliably measure 23 cytokines in the coronary effluent perfusate from isolated mouse hearts previously subjected to MI as compared to control mice. On day 3 after MI, the release of IL-6, IL-9, MCP-1 and MIP-1 was significantly increased. Similar experiments performed in T-cell specific CD73 knock-out mice revealed a significant decrease in IL-6 compared to wildtype controls. Loss of CD73 on T-cells also led to a reduced release of adenosine and its degradation products inosine and hypoxanthine. However, loss of CD73 did not impact on cytokine plasma levels. Since monocytes/macrophages represent the largest group of immune cells on day 3 after MI and were found to highly express the A2B- receptor, signal transduction of murine macrophages and human monocytes was studied more closely in vitro. Pharmacological interrogation of A2BR signaling revealed that the Gq-pathway mediates the increased production of IL-6 (mRNA and protein) and IL-1 (mRNA, protein not analyzed). In conclusion, these results demonstrate that T-cell derived adenosine controls cardiac IL-6 production via the A2B- receptor and Gq- signaling. Findings are in support of a CD73 → adenosine → A2BR → IL-6- axis. | |||||||
| Lizenz: |  Urheberrechtsschutz | |||||||
| Fachbereich / Einrichtung: | Medizinische Fakultät | |||||||
| Dokument erstellt am: | 09.12.2020 | |||||||
| Dateien geändert am: | 09.12.2020 | |||||||
| Promotionsantrag am: | 15.07.2020 | |||||||
| Datum der Promotion: | 26.11.2020 |
