Dokument: Expression sowie prognostische und therapeutische Bedeutung der IAP-Mitglieder Survivin und XIAP in gastroenteropankreatischen euroendokrinen Neoplasien
| Titel: | Expression sowie prognostische und therapeutische Bedeutung der IAP-Mitglieder Survivin und XIAP in gastroenteropankreatischen euroendokrinen Neoplasien | |||||||
| Weiterer Titel: | Expression, prognostic and therpeutiv relevance of the IAP-members Survivin and XIAP in Gastroenteropancreatic Neuroendocrine Neoplasia | |||||||
| URL für Lesezeichen: | https://docserv.uni-duesseldorf.de/servlets/DocumentServlet?id=54489 | |||||||
| URN (NBN): | urn:nbn:de:hbz:061-20201020-110744-9 | |||||||
| Kollektion: | Dissertationen | |||||||
| Sprache: | Deutsch | |||||||
| Dokumententyp: | Wissenschaftliche Abschlussarbeiten » Dissertation | |||||||
| Medientyp: | Text | |||||||
| Autor: | Oesterwind, Kira Anika [Autor] | |||||||
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| Beitragende: | Krieg, Andreas [Gutachter] Prof. Dr. Matthias Schott [Gutachter] | |||||||
| Stichwörter: | Survivin, neuroendokrine Tumoren, GEP-NEN, GEP-NET, NEC, XIAP, YM155, M4N | |||||||
| Dewey Dezimal-Klassifikation: | 600 Technik, Medizin, angewandte Wissenschaften » 610 Medizin und Gesundheit | |||||||
| Beschreibungen: | Gastroenteropankreatische (GEP) neuroendokrine Karzinome (NEC) sind durch schnelles Tumorwachstum, frühzeitige Metastasierung und eine hohe Resistenz gegen konventionelle Chemotherapeutika gekennzeichnet und stellen den biologisch aggressivsten Subtyp der neuroendokrinen Neoplasien (NEN) des Gastrointestinaltraktes dar. Bislang existieren nur sehr wenige klinische Daten zur Behandlung von Patienten und die Tumorbiologie dieser seltenen Malignome ist kaum erforscht. Die extrem schlechte Prognose der Patienten mit GEP-NECs macht jedoch deutlich, dass die Etablierung neuer Therapiestrategien sowie ein besseres biologisches Verständnis dieser Erkrankung dringend erforderlich sind. Ziel dieser Dissertationsarbeit war es, zu analysieren, ob die Inhibitor of Apoptosis Protein (IAP)-Familienmitglieder Survivin und XIAP als Zielstrukturen für die Etablierung molekular ausgerichteter Behandlungsansätze bei Patienten mit GEP-NECs genutzt werden können. Hierzu untersuchten wir zunächst mittels immunhistochemischer Färbungen die Expression der beiden Proteine in Gewebeproben aus GEP-NEN. Anschließend analysierten wir die Auswirkungen einer pharmakologischen Survivin- beziehungsweise XIAP-Inhibition in unseren GEP-NEC Zelllinien NEC-DUE1 und NEC-DUE2. Zusammengefasst konnten wir zeigen, dass die Survivinexpression in GEP-NEN eng mit dem proliferationsbasierten Grading assoziiert ist, wobei die höchsten Expressionslevel in schlecht differenzierten NECs erreicht wurden. Unsere in-vitro Experimente liefern darüber hinaus erste Hinweise darauf, dass Survivin in der Entwicklung der GEP-NECs eine entscheidende Rolle spielt, da es an der Regulation wichtiger zellulärer Mechanismen wie Proliferation und Apoptose beteiligt ist. Insbesondere Survivin scheint daher eine potentielle Zielstruktur für die Therapie von GEP-NEC zu sein. Unter von uns getesteten pharmakologischen IAP Antagonisten erwies sich der Survivin-Antagonist YM155 als vielversprechendster Kandidat für eine klinische Anwendung, da er in vitro eine beeindruckende Wirksamkeit demonstrierte. Angesichts der ausgeprägten Effektivität dieses small molecule Survivin-Inhibitors in unseren Experimenten scheint die Einbeziehung von Patienten mit fortgeschrittenen GEP-NECs in klinische Studien, welche die Wirksamkeit von YM155 untersuchen, als gerechtfertigt.Neuroendocrine gastroenteropancreatic carcinoma (GEP-NEC) are characterized with rapid tumor growth, early metastasis and high chemo-resistance. They are the most aggressive subtype of gastroenteropancreatic neuroendocrine neoplasia (GEP NEN) and their prognosis remains poor. Until now, there is not much knowledge about their tumor biology and clinical data for better treatment options is missing. Therefore, we see the need to improve our understanding of this rare tumor entity and establish new treatment strategies.
The Inhibitor of Apoptosis Protein (IAP) family achieved a lot of attention during the past years in cancer research. The aim of this work was to determine, if the IAP family members Survivin and XIAP can be used for targeted therapies in GEP-NEC or as a prognostic factor in GEP-NEN in general. Therefore, we analyzed the expression of Survivin and XIAP in GEP-NEN tissue slides by immunohistochemistry. In a second step we inhibited Survivin and XIAP pharmacologically in two GEP-NEC cell lines that were established in our laboratory before, NEC-DUE1 and NEC-DUE2. We found a strong association of a high Survivin expression with the proliferation based grading: the highest expression of Survivin was found in the poor differentiated GEP-NECs. In our in vitro experiments, we could show that Survivin is involved in the regulation of proliferation and apoptosis in the tested cell lines. Therefore, Survivin seems to play a crucial role in the development of the GEP-NECs. The small molecule Survivin antagonist YM155 was the most promising agent we tested in this work for a clinical use, because we could show an impressive effect in vitro. We think that YM155 should be further investigated in clinical studies for patients with GEP-NEC in an advanced stage. It still needs to be clarified, if a monotherapy with YM155 could improve the prognosis of patients with GEP-NEC or if a combination with already established chemotherapy is needed. This should be investigated in future preclinical and clinical trials. | |||||||
| Quelle: | siehe Arbeit (Literaturverzeichnis) | |||||||
| Lizenz: |  Urheberrechtsschutz | |||||||
| Fachbereich / Einrichtung: | Medizinische Fakultät | |||||||
| Dokument erstellt am: | 20.10.2020 | |||||||
| Dateien geändert am: | 20.10.2020 | |||||||
| Promotionsantrag am: | 07.09.2020 | |||||||
| Datum der Promotion: | 13.10.2020 |
