Dokument: Analysis of the lymphotoxin ß receptor in immune responses against Toxoplasma gondii

Titel:	Analysis of the lymphotoxin ß receptor in immune responses against Toxoplasma gondii
Weiterer Titel:	Analyse des Lymphotoxin ß Rezeptors in Immunantworten gegen Toxoplasma gondii
URL für Lesezeichen:	https://docserv.uni-duesseldorf.de/servlets/DocumentServlet?id=54476
URN (NBN):	urn:nbn:de:hbz:061-20211028-082231-4
Kollektion:	Dissertationen
Sprache:	Englisch
Dokumententyp:	Wissenschaftliche Abschlussarbeiten » Dissertation
Medientyp:	Text
Autor:	Tersteegen, Anne [Autor]
Dateien:	[Dateien anzeigen] Adobe PDF [Details] 20,38 MB in einer Datei [ZIP-Datei erzeugen] Dateien vom 13.10.2020 / geändert 13.10.2020
Beitragende:	Univ.-Prof. Dr. Pfeffer, Klaus [Gutachter] Prof. Dr. Hegemann, Johannes [Gutachter]
Dewey Dezimal-Klassifikation:	500 Naturwissenschaften und Mathematik » 570 Biowissenschaften; Biologie
Beschreibungen:	Lymphotoxin β receptor (LTβR) mediated signaling plays an important role in the initiation of immune responses to a broad range of pathogens, including the obligate intracellular parasite Toxoplasma gondii (T. gondii). T. gondii resides and replicates in a parasitophorous vacuole (PV), which protects the parasite from host defence. Infection with the parasite causes toxoplasmosis; globally, nearly one-third of the world’s human population is infected which constitutes a serious health problem. Toxoplasmosis usually causes no or only mild flu-like symptoms, but immunocompromised patients can be severely affected. Also, in a primary infection during pregnancy, the parasite can cross the placental barrier, leading to miscarriage or severe birth defects in the child. In mice, LTβR signaling is crucial for surviving acute toxoplasmosis. Compared to wildtype (WT) animals, LTβR-deficient (LTβR / ) mice show a markedly increased mortality in a T. gondii infection model: About 90-100 % of the animals succumb to the infection. However, little is known about the mechanisms responsible for the detrimental loss of immunity in the absence of the LTβR. Therefore, in the present thesis immune responses, especially cytokine production, the presence of anti-parasitic effector molecules as well as T- and B cell responses were investigated in an in vivo T. gondii infection model in LTβR-deficient mice. This thesis shows that LTβR deficiency dysregulates multiple arms of innate and adaptive immune responses in a T. gondii infection. Infected LTβR-/- mice show altered interferon gamma (IFNγ) regulation in lungs, spleen and brain, reduced IFNγ-controlled host effector molecule expression, altered frequencies of immune cell populations and impaired T cell differentiation/functionality. Furthermore, infected LTβR-/- mice lack an anti-parasite specific immunoglobulin (Ig) G response which leads to the loss of immune control. Reconstitution with toxoplasma immune serum significantly prolongs the survival of T. gondii infected LTβR-/- mice, demonstrating an important novel role for LTβR signaling in B cell mediated immune responses to T. gondii. Ultimately, due to these defects, LTβR-/- mice are not able to control the parasite and succumb to the infection. In addition, transcriptomics suggests a possible and as yet unreported suppression of the B cell response by T. gondii in WT mice. These results provide new insights into the role of the LTβR in T. gondii infection and could provide valuable information for further studies exploring new therapeutic strategies, especially sorely needed vaccines for human toxoplasmosis. Die Lymphotoxin β Rezeptor (LTβR) vermittelte Signalübertragung spielt eine große Rolle in der Generierung von Immunantworten gegen eine Vielzahl von Pathogenen. Einer dieser Pathogene ist der obligat intrazelluläre Parasit Toxoplasma gondii (T. gondii), welcher innerhalb einer parasitophoren Vakuole (PV) repliziert, die den Parasiten vor der Immunantwort des Wirtes schützt. Eine Infektion mit dem Parasiten führt zur sogenannten Toxoplasmose. Weltweit sind ungefähr ein Drittel der Menschen infiziert, was ein ernst zu nehmendes Gesundheitsproblem darstellt. In gesunden Individuen äußert sich eine Toxoplasmose lediglich in leichten Erkältungssymptomen. In immunkompromittierten Individuen kann eine Toxoplasmose jedoch zu schwerwiegenden Komplikationen führen. Bei einer Erstinfektion in der Schwangerschaft kann der Parasit die Plazentaschranke durchqueren, was zu Fehlgeburten oder schweren Geburtsfehlern des Kindes führen kann. In Mäusen ist die LTβR Signalübertragung essentiell zum Überleben einer akuten Toxoplasmose. LTβR-defiziente (LTβR-/-) Mäuse weisen eine deutlich erhöhte Mortalität gegenüber Wildtyp (WT) Mäusen auf. Circa 90-100% der Tiere versterben an der Infektion. Bisher ist jedoch sehr wenig über die Mechanismen, die für diesen gravierenden Verlust der Immunität verantwortlich sind, bekannt. Deshalb wurden in der vorliegenden Arbeit die Immunantwort, insbesondere die Zytokinproduktion, das Vorhandensein anti-parasitärer Effektor Moleküle, und die T- und B-Zell Antwort im Rahmen eines in vivo T. gondii Infektionsmodelles in LTβR-defizienten Mäusen analysiert. Diese Studie zeigt, dass das Fehlen des LTβR im Rahmen des T. gondii Infektionsmodelles verschiedene Arme der angeborenen und erworbenen Immunantwort dereguliert. Infizierte LTβR-/- Mäuse zeigen eine veränderte Interferon gamma (IFNγ) Regulation in Lunge, Milz und im Gehirn, eine verringerte Expression von IFNγ induzierten Effektor Molekülen, veränderte Immunzellpopulationen und eine beeinträchtigte Differenzierung und Funktionalität von T-Zellen auf. Des Weiteren fehlt diesen Mäusen eine spezifische anti-parasitäre immunglobulin (Ig) G Antwort, wodurch die Immunkontrolle nicht mehr gewährleistet ist. Eine Rekonstitution mit Toxoplasma Immunserum konnte das Überleben von LTβR-/- Mäusen signifikant verlängern, was auf eine wichtige, bisher noch nicht beschriebene Rolle des LTβR in der B Zell vermittelten Immunantwort auf T. gondii hinweist. Letztendlich sind LTβR-/- Mäuse aufgrund dieser Defekte nicht in der Lage, das Parasitenwachstum zu kontrollieren und erliegen der Infektion. Darüber hinaus deuten Transkriptomdaten auf eine mögliche T. gondii vermittelte Suppression der B Zell Antwort in WT Tieren hin. Diese Ergebnisse liefern neue Einblicke in die Rolle des LTβR in einer T. gondii Infektion und liefern wertvolle Hinweise für weitere Studien zur Erforschung neuer therapeutische Strategien, insbesondere dringend benötigter Vakzine für die humane Toxoplasmose.
Lizenz:	Urheberrechtsschutz
Fachbereich / Einrichtung:	Mathematisch- Naturwissenschaftliche Fakultät
Dokument erstellt am:	28.10.2021
Dateien geändert am:	28.10.2021
Promotionsantrag am:	20.07.2020
Datum der Promotion:	25.09.2020