Dokument: Zusammenhang zwischen Omentin, Inflammation und kardiometabolischem Risiko

Titel:	Zusammenhang zwischen Omentin, Inflammation und kardiometabolischem Risiko
URL für Lesezeichen:	https://docserv.uni-duesseldorf.de/servlets/DocumentServlet?id=54474
URN (NBN):	urn:nbn:de:hbz:061-20201019-112346-9
Kollektion:	Dissertationen
Sprache:	Deutsch
Dokumententyp:	Wissenschaftliche Abschlussarbeiten » Dissertation
Medientyp:	Text
Autor:	Niersmann, Corinna [Autor]
Dateien:	[Dateien anzeigen] Adobe PDF [Details] 1,32 MB in einer Datei [ZIP-Datei erzeugen] Dateien vom 13.10.2020 / geändert 13.10.2020
Beitragende:	Prof. Dr. Herder, Christian [Gutachter] Prof. Dr. Lammert, Eckhard [Gutachter]
Stichwörter:	Omentin, Inflammation, kardiometabolisches Risiko
Dewey Dezimal-Klassifikation:	500 Naturwissenschaften und Mathematik » 570 Biowissenschaften; Biologie
Beschreibung:	Adipositas ist gekennzeichnet durch die Zunahme der Fettgewebsmasse und stellt eines der größten globalen Gesundheitsprobleme dar. Als endokrines Organ exprimiert und sezerniert das Fettgewebe eine Vielzahl an Peptidhormonen, den so genannten Adipokinen, wobei die Mehrheit der Adipokine bei Adipositas sowohl verstärkt produziert als auch vermehrt freigesetzt wird. Diese Adipokine stellen metabolisch aktive Proteine dar, die zahlreiche Stoffwechselprozesse im Körper beeinflussen können. Demnach wird ein verändertes Sekretionsmuster von Adipokinen als möglicher zentraler Mechanismus beschrieben, über welchen Adipositas das Risiko für die Entstehung einer Insulinresistenz, eines Typ-2-Diabetes und seiner Komorbiditäten erhöht. Omentin stellt ein kürzlich identifiziertes Adipokin dar, dem zunächst insulinsensitivierende und anti-inflammatorische Eigenschaften zugeschrieben wurden. Basierend auf Querschnittsstudien wurden inverse Zusammenhänge zwischen den Serumkonzentrationen von Omentin, der Insulinresistenz sowie der Prävalenz von Diabetes und kardiovaskulären Erkrankungen aufgezeigt. Trotz der möglichen protektiven Rolle von Omentin in Adipositas-assoziierten Erkrankungen führt die Berücksichtigung von Befunden aus prospektiven Analysen, die bisher lediglich in begrenztem Umfang zur Verfügung stehen, zu einer kontroversen Datenlage. Demnach bestand das Ziel der vorliegenden Dissertation darin, die Zusammenhänge zwischen Omentin, Typ-2-Diabetes und kardiovaskulären Erkrankungen anhand von prospektiven Studien weitergehend zu untersuchen und insbesondere im Kontext dieser kardiometabolischen Erkrankungen den bis dato noch wenig verstandenen Wirkmechanismus von Omentin mit Hilfe von in vitro- und in silico-Studien zu entschlüsseln. Im ersten Manuskript zeigten unsere Daten aus der KORA (Kooperative Gesundheitsforschung in der Region Augsburg) F4/FF4-Studie, dass höhere Serumkonzentrationen von Omentin auch nach multivariater Adjustierung sowohl mit Anstiegen glykämischer Parameter wie u.a. der Nüchtern- und 2-Stunden (2-h)-Glukose als auch mit einem erhöhten Erkrankungsrisiko für Typ-2-Diabetes assoziiert waren. Die Adjustierung für die Serumkonzentrationen von Adiponektin hatte keinen Einfluss auf diese positiven Assoziationen, was gegen eine Interaktion zwischen den Adipokinen Omentin und Adiponektin spricht. Im zweiten Manuskript lieferten unsere Daten innerhalb der ESTHER (Epidemiologische Studie zu Chancen der Verhütung, Früherkennung und optimierten Therapie chronischer Erkrankungen in der älteren Bevölkerung)-Kohorte positive Assoziationen zwischen den Serumkonzentrationen von Omentin und dem kardiovaskulären Risiko in Personen mit Typ-2-Diabetes, wobei auch diese Assoziationen unabhängig von den Serumkonzentrationen des anti-inflammatorischen Adipokins Adiponektin waren. In Bezug auf die kontroverse Datenlage aus Querschnittsanalysen und in vitro-Studien erscheint es plausibel, dass die ausgeprägte Hochregulation von Omentin eine anti-inflammatorische Gegenregulation auf pro-inflammatorische Faktoren darstellt, um die Manifestation des Typ-2-Diabetes und/oder von kardiovaskulären Erkrankungen zu verhindern. Allerdings stellt dieser Anstieg in der Omentin-Konzentration lediglich einen vergeblichen Versuch dar und kann den Ausbruch der Erkrankungen nicht verhindern. Im dritten und vierten Manuskript legten weitere in vitro- und in silico-Untersuchungen jedoch dar, dass Omentin ein pro-inflammatorisches Milieu in primären humanen Adipozyten induzieren kann. Die Messung von Inflammationsmarkern im Zellkulturüberstand ergab, dass Omentin-behandelte Adipozyten vermehrt pro-inflammatorische Zytokine und Chemokine sekretierten. Darüber hinaus induzierte Omentin die inflammatorischen Signalwege NFκB (nuclear factor ‘kappa-light-chain-enhancer‘ of activated B-cells), p38 und ERK (extracellular-signal regulated kinase) in primären humanen Adipozyten in vitro. Im vierten Manuskript der vorliegenden Arbeit konnten anhand der Ingenuity® Pathway Analyse die Omentin-regulierten Proteine sieben kanonischen Signalwegen zugeordnet werden. Hierbei unterstützten die identifizierten Signalwege „Komplementsystem“, „Akut-Phase-Reaktion“ und „Hemmung der Matrix-Metalloproteinasen“ die bereits aufgestellte Hypothese, dass Omentin ein pro-inflammatorisches Milieu in primären humanen Adipozyten induziert. Der Signalweg „Protein Ubiquitinierung“ bekräftigt die in vitro-Daten und die Ergebnisse der Upstream Regulator Analyse, die für eine Beteiligung des NFκB-Signalweges am Omentin-stimulierten Sekretionsprozess sprechen. Darüber hinaus wird vermutet, dass Omentin über die Sekretion von Adhäsionsmolekülen wie u.a. ICAM-1 (intercellular adhesion molecule-1) und VCAM-1 (vascular cell adhesion molecule-1), die im Signalweg „Leberfibrose/Aktivierung der hepatischen Sternzellen“ überrepräsentiert waren, endokrine Wirkungen entfaltet. Letztlich lieferte die Identifikation der Signalwege „EIF2 (eukaryotic translation initiation factor 2) Signalweg“ und „Regulation des eIF4 und p70S6K (70-kDa ribosomale S6 Kinase) Signalweges“ Hinweise darauf, dass Omentin zellulären Stress in primären humanen Adipozyten in vitro verursacht. Neben zahlreichen Sekretionsprodukten, die positiv mit dem Risiko für Typ-2-Diabetes und kardiovaskuläre Ereignisse assoziiert sind, konnten wir TNFAIP-6 (tumor necrosis factor-alpha-induced protein-6) als das am stärksten hochregulierte Protein nach Omentin-Behandlung in primären humanen Adipozyten nachweisen. Da die Expression von TNFAIP-6 größtenteils erst durch pro-inflammatorische Faktoren eingeleitet wird und aufgrund der anti-inflammatorischen Eigenschaften gehen wir momentan davon aus, dass die Hochregulation dieses Biomarkers als eine endogene Gegenregulation angesehen werden kann. Die Manuskripte der vorliegenden Dissertation tragen zu einem besseren Verständnis der Rolle des Adipokins Omentin in inflammatorischen Prozessen, der Pathogenese eines Typ-2-Diabetes sowie von kardiovaskulären Erkrankungen bei. Basierend auf unseren epidemiologischen Studien könnte Omentin als vielversprechender Indikator für eine bestehende pro-inflammatorische Umgebung dienen, auf ein erhöhtes kardiometabolisches Erkrankungsrisiko hinweisen und eine anti-inflammatorische Gegenregulation vermitteln. Allerdings reichen diese epidemiologischen Daten nicht aus, um pro-inflammatorische Eigenschaften von Omentin in der Pathogenese eines Typ-2-Diabetes und von kardiovaskulären Erkrankungen ausschließen zu können. Vielmehr wird diese alternative Annahme über pro-inflammatorische Wirkungen von Omentin unter Berücksichtigung unserer in vitro- und in-silico-Daten gestärkt. Zusammenfassend kann anhand dieser Daten demnach nicht eindeutig dargelegt werden, ob sich Omentin als Adipokin mit pro- oder anti-inflammatorischen Eigenschaften charakterisieren lässt. Bisher leisten die in vitro- und in silico-Daten zwar einen wichtigen Beitrag zur Klärung der lokalen Wirkungen von Omentin in primären humanen Adipozyten, allerdings sollte künftig untersucht werden, inwiefern Omentin auf andere insulinsensitive Gewebe wie der Leber, dem Skelettmuskel und dem Endothel pro- oder anti-inflammatorische Wirkungen hat. Diese weiteren Forschungsansätze helfen gegebenenfalls dabei, die zwei gegensätzlichen Hypothesen über die potenzielle Rolle von Omentin weiter zu stützen bzw. zu falsifizieren.
Lizenz:	Urheberrechtsschutz
Fachbereich / Einrichtung:	Mathematisch- Naturwissenschaftliche Fakultät
Dokument erstellt am:	19.10.2020
Dateien geändert am:	19.10.2020
Promotionsantrag am:	28.11.2019
Datum der Promotion:	25.06.2020