Dokument: Pathophysiological changes in the hippocampus in a murine model of episodic ataxia type 6

Titel:	Pathophysiological changes in the hippocampus in a murine model of episodic ataxia type 6
URL für Lesezeichen:	https://docserv.uni-duesseldorf.de/servlets/DocumentServlet?id=54176
URN (NBN):	urn:nbn:de:hbz:061-20200916-100603-4
Kollektion:	Dissertationen
Sprache:	Englisch
Dokumententyp:	Wissenschaftliche Abschlussarbeiten » Dissertation
Medientyp:	Text
Autor:	KOLOBKOVA, IULIIA [Autor]
Dateien:	[Dateien anzeigen] Adobe PDF [Details] 30,13 MB in einer Datei [ZIP-Datei erzeugen] Dateien vom 09.09.2020 / geändert 09.09.2020
Beitragende:	Prof. Dr. Fahlke, Christoph [Gutachter] Prof. Dr. Rose, Christine R. [Gutachter]
Dewey Dezimal-Klassifikation:	500 Naturwissenschaften und Mathematik » 570 Biowissenschaften; Biologie
Beschreibungen:	Glial glutamate uptake is essential for a fast reduction of the extracellular glutamate concentration in the synaptic cleft. It determines the time course of glutamatergic neurotransmission and prevents neuronal excitotoxicity. Mutations in SLC1A3 – that encodes the glial excitatory amino acid transporter 1 (EAAT1/GLAST) – are associated with episodic ataxia type 6 (EA6). A mutation causing the exchange of proline by arginine at position 290 (P290R) was found in a patient with EA6 suffering from ataxia and epileptic seizures. EAAT1/GLAST functions as glutamate transporter and as anion channel, and P290R has been shown to impair glutamate transport, while enhancing anion channel activity. To understand how such changes in EAAT1/GLAST function can lead to epilepsy, a knock-in mouse model (Slc1a3P290R/+) was generated. Mutant mice exhibit impaired motor coordination and epileptic seizures. EAAT1/GLAST is highly expressed in hippocampal neural progenitor cells (NPCs) – glial cells, which are tightly functionally and spatially coupled to granule cells. Increased anion efflux from NPCs results in lower [Cl−]int and might alter ambient GABA levels by increasing the driving force of the glial Na+/Cl−-dependent GABA transporter 3 (GAT-3). Electrical recordings from granule cells show that inhibitory tonic GABAmediated Cl− currents are decreased in Slc1a3P290R/+ mice while the current amplitudes and frequencies of miniature inhibitory postsynaptic currents (mIPSCs) are unchanged. The reduced tonic inhibition is accompanied by an increase in AMPA receptor-mediated miniature excitatory postsynaptic currents (mEPSCs) in hippocampal neurons. My work demonstrates an imbalance between excitatory and inhibitory neurotransmission that likely contributes to hippocampal hyperexcitatbility of EA6. Die gliale Aufnahme von Glutamat ist essentiell für die schnelle Reduktion der extrazellulären Glutamatkonzentration im synaptischen Spalt. Sie bestimmt den Zeitverlauf der glutamatergen Neurotransmission und verhindert eine neuronale Exzitotoxizität. Mutationen im menschlichen Gen SLC1A3, das für den glialen exzitatorischen Aminosäure Transporter 1 (EAAT1/GLAST) kodiert, verursachen die Episodische Ataxie Typ 6 (EA6). Eine dieser Mutationen, die den Austausch von Prolin durch Arginin an Position 290 (P290R) verursacht, wurde in einem Patienten mit EA6 gefunden, der an Ataxie und epileptischen Krämpfen litt. EAAT1/GLAST kann sowohl als Glutamattransporter als auch als ein Anionenkanal funktionieren, und es konnte gezeigt werden, dass P290R den Glutamattransport beinträchtigt und die Anionenkanalaktivität erhöht. Um zu verstehen, wie derartige Änderungen der EAAT1/GLAST Funktionen Epilepsie verursachen, wurde ein Knock-in Mausmodell (Slc1a3P290R/+) entwickelt. Die Mäuse weisen eine beeinträchtigte motorische Koordination und epileptische Krämpfe auf. EAAT1/GLAST ist in hippokampalen neuralen Vorläuferzellen (NPCs) stark exprimiert. NPCs sind gliale Zellen, die stark an Körnerzellen gekoppelt sind. Ein erhöhter Efflux von Anionen aus NPCs könnte den umgebenden GABA Spiegel, durch eine Erhöhung der Triebkraft des Na+/Cl−-abhängigen GABA Transporter 3 (GAT-3), verändern. Elektrophysiologische Experimente an Körnerzellen zeigen, dass die inhibitorische tonische GABA-vermittelten Cl− Ströme von Slc1a3P290R/+ Mäusen reduziert sind, dies ist wahrscheinlich auf einen reduzierten extrazellulären GABA-Spiegel zurückzuführen. Gleichzeitig sind die Stromamplituden und die Frequenzen von inhibitorischen postsynaptischen Miniaturströmen (mIPSCs) unverändert. Die Reduktion der tonischen Inhibition geht mit einem Anstieg der AMPA Rezeptor-vermittelten exzitatorischen postsynaptischen Miniaturströme (mEPSCs) in hippokampalen Neuronen einher. In dieser Arbeit zeige ich zum ersten Mal ein Ungleichgewicht zwischen exzitatorischen und inhibitorischen Strömen, das vermutlich zur Hyperexzitabilität bei EA6 führt.
Lizenz:	Urheberrechtsschutz
Fachbereich / Einrichtung:	Mathematisch- Naturwissenschaftliche Fakultät
Dokument erstellt am:	16.09.2020
Dateien geändert am:	16.09.2020
Promotionsantrag am:	13.02.2020
Datum der Promotion:	08.08.2020