Dokument: Funktionelle Rolle des extrazellulären Matrixmoleküls Tenascin C während der Regeneration des Pankreas

Titel:	Funktionelle Rolle des extrazellulären Matrixmoleküls Tenascin C während der Regeneration des Pankreas
Weiterer Titel:	Functional role of the extracellular matrix molecule Tenascin C during pancreatic regeneration
URL für Lesezeichen:	https://docserv.uni-duesseldorf.de/servlets/DocumentServlet?id=54143
URN (NBN):	urn:nbn:de:hbz:061-20200914-084448-4
Kollektion:	Dissertationen
Sprache:	Deutsch
Dokumententyp:	Wissenschaftliche Abschlussarbeiten » Dissertation
Medientyp:	Text
Autor:	Kulenkampff, Johanna [Autor]
Dateien:	[Dateien anzeigen] Adobe PDF [Details] 6,20 MB in einer Datei [ZIP-Datei erzeugen] Dateien vom 07.09.2020 / geändert 07.09.2020
Beitragende:	Univ.-Prof. Dr. med. Irene Esposito [Gutachter] Prof. Dr. med. Stöcklein, Nikolas H. [Gutachter]
Stichwörter:	Tenascin C, Pankreatitis, Azinär-duktale-Metaplasie
Dewey Dezimal-Klassifikation:	600 Technik, Medizin, angewandte Wissenschaften » 610 Medizin und Gesundheit
Beschreibungen:	In meiner Arbeit wurde die funktionelle Rolle von Tenascin C bei der Pankreasregeneration untersucht. Eine fehlende Regeneration nach einer Pankreatitis kann der Ausgangspunkt für die Karzinogenese sein, weshalb insbesondere die chronische Inflammation ein bedeutender Risikofaktor des Pankreaskarzinoms ist. Als Voraussetzung für eine erfolgreiche Regeneration gilt die ausgeprägte Plastizität der Azinuszellen. Diese verlieren ihren charakteristischen azinären Phänotyp und transdifferenzieren in einen potentiell reversibel duktalen Phänotyp. Charakteristika dieser „azinär-duktalen Metaplasie“ sind unter anderem die Reexpression von Progenitorgenen und eine erhöhte Zellproliferation. So kann das geschädigte Pankreasgewebe ersetzt und die Organintegrität gesichert werden. Tenascin C ist ein multifunktionelles Molekül der extrazellulären Matrix und wird von aktivierten pankreatischen Stellatumzellen synthetisiert und sezerniert. Im gesunden Pankreas ist die Tenascin C-Expression sehr gering, eine Überexpression ist unter anderem im Rahmen der Pankreasregeneration und der Karzinogenese nachweisbar. Tenascin C aktiviert den Integrin-vermittelten Signalweg, was unter anderem eine Phosphorylierung der Kinasen FAK und Src zur Folge hat. Dies führt zum einen zur Aktivierung weiterer Signalwege wie beispielsweise des PI3K-Akt-Signalwegs und zum anderen beeinflusst Src direkt die Proliferation und Differenzierung der Zellen. In den Experimenten wurde eine akute Pankreatitis bei Wildtyp-Mäusen durch Injektionen des Cholezystokinin-Analogons Caerulein ausgelöst. In der akuten Phase der Inflammation konnte neben einer erhöhten Expression von Tenascin C auch eine erhöhte Expression von mehreren Integrinrezeptoruntereinheiten sowie von repräsentativ ausgewählten pankreatischen Progenitor- und Differenzierungsgenen nachgewiesen werden. Des Weiteren konnte in in vitro Experimenten mit Azinuszellsuspensionen gezeigt werden, dass eine veränderte Rezeptorzusammensetzung der Integrine einen Einfluss auf den Differenzierungsgrad der Azinuszellen hat. Die Integrinrezeptoren haben einen inhibierenden Einfluss auf die Expression der Progenitor- und Differenzierungsgene. Mithilfe von 3D-Kollagenkulturen konnte ein inhibierender Effekt des Moleküls Tenascin C auf die Ausbildung von „azinär-duktalen Metaplasien“ sowie eine signifikante Erhöhung der Proliferationsrate nachgewiesen werden. Die im Rahmen dieser Arbeit gewonnenen Ergebnisse zeigen, dass sowohl das extrazelluläre Matrixmolekül Tenascin C als auch der durch das Matrixmolekül aktivierte Integrin-vermittelte Signalweg proregenerative Eigenschaften besitzen. In my thesis, the functional role of tenascin C during pancreas regeneration was investigated. A pancreatitis that has not been regenerated can be the origin of carcinogenesis, which is the reason why, chronic inflammation is a significant risk factor of pancreatic cancer. The marked plasticity of the acinar cells is considered to be a prerequisite for successful regeneration. Acinar cells lose their characteristic acinar phenotype and transdifferentiate in a potentially reversible manner into a ductal phenotype. Features of this „acinar-to-ductal metaplasia“ are, inter alia, the re-expression of progenitor genes and an increased cell proliferation. In this way, it is possible to replace the damaged pancreas tissue and to secure the organic integrity. Tenascin C is a multimodal molecule of the extracellular matrix and it is secreted from activated pancreatic stellate cells. In a healthy pancreas, the concentration of tenascin C is very low; an overexpression is present, for example, during pancreas regeneration and carcinogenesis. Tenascin C activates the integrin-mediated pathway with phosphorylation of the FAK and Src kinases. That results, on the one hand, in the activation of further signaling pathways, as for example that of the PI3-Akt signal pathway, and, on the other hand, Src directly influences the proliferation and differentiation of the cells. In the course of the experiments, acute pancreatitis of wild-type mice was triggered by injections of the cholecystokinin analogue caerulein. In the acute phase of the inflammation, apart from an increased expression of tenascin C, an increased expression of several integrin receptor subunits as well as of representatively selected pancreatic progenitor and differentiation genes was found. Furthermore, in in vitro experiments with acinar cell suspensions it could be demonstrated that a changed receptor composition of the integrins has an influence on the differentiation degree of the acinar cells. The integrin receptors have an inhibiting influence on the expression of the progenitor and differentiation genes. On the basis of 3D collagen cultures, an inhibiting effect of the tenascin C molecule on the process of “acinar-to-ductal metaplasia”, as well as a significant increase of the proliferation rate could be proved. The findings of this work show that the extracellular matrix molecule tenascin C through activation of the integrin signaling pathway might have pro-regenerative role in the pancreas.
Lizenz:	Urheberrechtsschutz
Fachbereich / Einrichtung:	Medizinische Fakultät » Institute » Institut für Pathologie
Dokument erstellt am:	14.09.2020
Dateien geändert am:	14.09.2020
Promotionsantrag am:	06.02.2020
Datum der Promotion:	03.09.2020