Dokument: Requirement of β1 integrin for endothelial function, ischemia-induced blood vascular adaptation and cardioprotection

Titel:	Requirement of β1 integrin for endothelial function, ischemia-induced blood vascular adaptation and cardioprotection
URL für Lesezeichen:	https://docserv.uni-duesseldorf.de/servlets/DocumentServlet?id=54090
URN (NBN):	urn:nbn:de:hbz:061-20210915-094037-2
Kollektion:	Dissertationen
Sprache:	Englisch
Dokumententyp:	Wissenschaftliche Abschlussarbeiten » Dissertation
Medientyp:	Text
Autor:	Henning, Carina [Autor]
Dateien:	[Dateien anzeigen] Adobe PDF [Details] 11,75 MB in einer Datei [ZIP-Datei erzeugen] Dateien vom 01.09.2020 / geändert 01.09.2020
Beitragende:	Prof. Dr. Eckhard Lammert [Betreuer/Doktorvater] Prof. Dr. Ulrich Flögel [Gutachter]
Dewey Dezimal-Klassifikation:	500 Naturwissenschaften und Mathematik » 570 Biowissenschaften; Biologie
Beschreibungen:	Das Herz-Kreislaufsystem, welches aus dem Herzen, allen Arten von Blutgefäßen und dem Blut besteht, gewährleistet eine optimale Versorgung aller Organe und Gewebe mit Sauerstoff, Nährstoffen und weiteren überlebensnotwendigen Metaboliten. Eine Funktionsstörung oder Schwächung dieses elementaren Systems kann lebensbedrohlich sein und wird oft durch kardiovaskuläre Erkrankungen, wie koronare Herzerkrankungen oder periphere Gefäßerkrankungen, verursacht, die die Blutversorgung beeinträchtigen. In manchen Fällen ist das Blutgefäßsystem allerdings in der Lage, sich anzupassen, was auf eine schützende Weise wirkt, indem es Blut aus einer Kollateralzirkulation bereitstellt. Daher ist es von bedeutender klinischer Relevanz, weitere Erkenntnisse auf dem Gebiet des Blutgefäßwachstums und -umbaus zu erhalten, um alternative Therapieansätze für Patienten mit kardiovaskulären Erkrankungen zu entwickeln. Es wird angenommen, dass hämodynamische Veränderungen im Hinblick auf Blutgefäßanpassungen essentiell sind. Sie treten unmittelbar bei Arterienverengung und -verschluss auf und können von mechanosensitiven Rezeptoren, wie den Integrinen, wahrgenommen werden. Im Zusammenhang dessen wurde in dieser Arbeit die Relevanz der Untereinheit β1 Integrin für die Endothelfunktion, für das Ischämie-induzierte Blutgefäß-wachstum, wie auch für die Kardioprotektion in verschiedenen klinisch relevanten in vivo Mausmodellen für kardiovaskuläre Erkrankungen analysiert. Hierbei wurde die Signalweiterleitung des β1 Integrin Rezeptors durch intravenöse Injektion eines spezifischen blockierenden Antikörpers unterbunden sowie durch einen endothel-spezifischen Verlust des Itgb1 Gens in erwachsenen Mäusen verursacht. Als Erstes zeigten Untersuchungen in einem Hinterlaufsischämie-Modell, dass endotheliales β1 Integrin notwendig ist für die Endothelfunktion, was durch flussvermittelte Vasodilatationsmessungen ermittelt wurde. Dabei wurde die Flussgeschwindigkeit durch Beeinflussung der β1 Integrin Expression allerdings nicht verändert. Weitere Experimente im Hinterlaufsischämie-Modell konnten zeigen, dass endotheliales β1 Integrin auch für die langfristige vaskuläre Anpassung notwendig ist. Darüber hinaus konnten diese Befunde in zwei weiteren adulten Myokardischämie-Modellen bestätigt werden. Mit Hilfe des ersten Modells konnte gezeigt werden, dass vorübergehende Verschlüsse eines Herzkranzgefäßes zur Proliferation von Herzendothelzellen, zum Wachstum von Arteriolen und der anschließenden Kardioprotektion, in Abhängigkeit von β1 Integrin beitrugen. Schließlich wurde die Integrin-vermittelte Signalweiterleitung in einem weiteren Modell für akute Myokardischämie untersucht, indem die Relevanz von endothelialem β1 Integrin noch deutlicher wurde. Hiermit konnte nachgewiesen werden, dass die Anwesenheit und die Funktionalität von endothelialem β1 Integrin zur Aufrechterhaltung der Herzfunktion und dem Schutz vor einer tödlichen Herzruptur, in Folge eines Herzinfarktes, zwingend erforderlich ist. Zusammengefasst erbringt diese Arbeit Belege und neue Erkenntnisse zur essentiellen Rolle von endothelialem β1 Integrin für die Endothelfunktion, für die kardioprotektive Gefäßanpassung und für den Schutz vor einem Myokardinfarkt-bedingtem Herztod. Daher zeigen die dargelegten Daten klare klinische Relevanz und die Anvisierung von β1 Integrin könnte zukünftig für Patienten mit kardiovaskulären Erkrankungen vielversprechend sein. The cardiovascular system, which includes the heart, all types of blood vessels and the blood, guarantees the optimal supply of all organs and tissues with oxygen, nutrients and other vital metabolites. Dysfunction or weakening of this fundamental network can be life-threatening and is mostly caused by cardiovascular diseases (CVDs) like coronary artery diseases (CADs) or peripheral vascular diseases (PVDs), in which the blood supply is disrupted. However, in some cases the blood vascular system is able to adapt in a protective way by providing blood supply from a collateral circulation. Therefore, it is of huge clinical interest to gain knowledge in the field of vascular growth and remodeling, helping to develop alternative treatments for patients with CVDs. Hemodynamic changes are believed to be essential in terms of blood vessel adaptation. They occur directly upon artery restriction and occlusion, and can be sensed by mechanosensitive receptors, like integrins. Related to this, the here presented study analyzed the relevance of the subunit β1 integrin for endothelial function, for ischemia-induced vascular growth as well as for cardioprotection in different clinically relevant in vivo mouse models for CVDs. In this context, β1 integrin signaling was inhibited by intravenous injection of specific blocking antibodies as well as by endothelium-specific depletion of the Itgb1 gene, both in adult mice. First, investigations in a hindlimb ischemia model showed β1 integrin to be essential for endothelial function, which was measured by flow-mediated vasodilation (FMD). However, the flow velocity was not changed by manipulation of β1 integrin expression. Further experiments in the hindlimb ischemia model could demonstrate that endothelial β1 integrin is also needed for long-term vascular adaptation. Those results were strengthened by additional findings from two different adult myocardial ischemia models. Here in the first model, transient coronary artery occlusions contributed to cardiac endothelial cell proliferation, arteriole growth and subsequent cardioprotection in a β1 integrin dependent manner. Finally, integrin signaling was further investigated in an acute myocardial ischemia model, in which the relevance of endothelial β1 integrin became even more significant. Here, it was proven that the presence and functionality of endothelial β1 integrin is strictly needed for preservation of cardiac function and protection from fatal cardiac rupture after myocardial infarction (MI). Taken together, this thesis provides evidence and new insights for the essential role of endothelial β1 integrin in terms of endothelial function, cardioprotective vascular adaptation and protection from cardiac death upon MI. Therefore, results exhibit clear clinical relevance, and targeting endothelial β1 integrin in the future might be promising for patients with CVDs.
Lizenz:	Urheberrechtsschutz
Fachbereich / Einrichtung:	Mathematisch- Naturwissenschaftliche Fakultät » WE Biologie » Zoophysiologie
Dokument erstellt am:	15.09.2021
Dateien geändert am:	15.09.2021
Promotionsantrag am:	02.06.2020
Datum der Promotion:	06.08.2020