Dokument: Einfluss der Inhibition der Hyaluronsäurematrix auf die Effektivität der metabolischen Krebstherapie mit Dichloressigsäure
| Titel: | Einfluss der Inhibition der Hyaluronsäurematrix auf die Effektivität der metabolischen Krebstherapie mit Dichloressigsäure | |||||||
| Weiterer Titel: | Influence of the inhibition of the hyaluronic acid matrix on the effectiveness of metabolic cancer therapy with dichloroacetic acid | |||||||
| URL für Lesezeichen: | https://docserv.uni-duesseldorf.de/servlets/DocumentServlet?id=53862 | |||||||
| URN (NBN): | urn:nbn:de:hbz:061-20200803-112014-2 | |||||||
| Kollektion: | Dissertationen | |||||||
| Sprache: | Deutsch | |||||||
| Dokumententyp: | Wissenschaftliche Abschlussarbeiten » Dissertation | |||||||
| Medientyp: | Text | |||||||
| Autor: | Reichert, Christina [Autor] | |||||||
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| Beitragende: | Prof. Dr. Fischer, Jens Walter [Gutachter] Prof. Dr. Breitkreutz, Jörg [Gutachter] | |||||||
| Dewey Dezimal-Klassifikation: | 600 Technik, Medizin, angewandte Wissenschaften » 610 Medizin und Gesundheit | |||||||
| Beschreibungen: | Die aerobe Glykolyse ist ein einzigartiges Merkmal von Tumorzellen, das mehrere Vorteile für den Krebsverlauf mit sich bringt, wie zum Beispiel die Resistenz gegen Apoptose. Die niedermolekulare Substanz Dichloracetat ist ein Pyruvat-Dehydrogenase-Kinase-Inhibitor, der die oxidative Phosphorylierung wiederherstellt und die Apoptose bei einer Vielzahl von Krebsarten induziert. Die therapeutische Wirksamkeit wird jedoch durch Resistenzmechanismen eingeschränkt. Diese Studie zielte darauf ab, die Rolle der anti-apoptotischen hyaluronischen Matrix in diesem Zusammenhang zu untersuchen und eine mögliche zusätzliche Behandlungsmöglichkeit zur Überwindung dieser Einschränkung zu identifizieren.
Die Dichloracetat-induzierte Mitochondrien-Reaktivierung aktiviert die Hyaluronsynthese durch Vermehrung von ihren Vorläufern, UDP-GlcNAc und UDP-Glukuronsäure, sowie die O-GlcNAcysierung von Proteinen. Dieser Prozess kann durch 4-Methylumbelliferon aufgehoben werden, was zu einer verbesserten Anti-Tumor-Wirksamkeit in 2D- und 3D- führte. Die Ergebnisse zeigen, dass die Hyaluronsäurereiche Mikroumgebung des Tumors einen metabolischen Chemotherapie-Resistenzfaktor darstellt. Die Hemmung der Hyaluronsynthese zeigte ausgeprägte synergistische Wirkungen mit Dichloracetat-Behandlung auf die Proliferation und das Überleben von Tumorzellen der Speiseröhre in vitro und in vivo, was die Kombination dieser beiden Strategien als wirksame Krebstherapie nahelegt.Aerobic glycolysis is a unique feature of tumor cells that entails several advantages for cancer progression such as resistance to apoptosis. The small molecular compound Dichloroacetate (DCA) is a pyruvate dehydrogenase kinase (PDK) inhibitor, which restores oxidative phosphorylation and induces apoptosis in a variety of cancer entities. However, clinical studies have shown that its therapeutic effectiveness is limited by insufficient therapeutic efficacy and dose-dependent side effects as is observed with other metabolic approaches. Further research is needed to identify the underlying mechanisms as a basis for the development of concepts and drugs that allow overcoming these limitations. This work focused on the hyaluronan rich tumor microenvironment, which supports tumor survival by activation of anti-apoptotic signaling cascades via HA receptors. Elevated N-acetyl-glucosamine and glucose-6-phosphate levels in response to mitochondria reactivation were identified as a cause for a dose-dependent activation of the HA system under DCA treatment. Based on this finding, the combination of DCA with the HA synthesis inhibitor 4 Methylumbelliferon (4-MU) was evaluated for enhancing its efficacy in 2D and 3D cell cultures. The results show that HA synthesis inhibition exhibits pronounced synergistic actions with DCA treatment on esophageal tumor cell proliferation and survival suggesting the combination of these two strategies as an effective anticancer therapy. These findings lay the basis for further research on the impact of tumor metabolism on the tumor microenvironment and for testing this combination in clinical studies. | |||||||
| Lizenz: |  Urheberrechtsschutz | |||||||
| Fachbereich / Einrichtung: | Mathematisch- Naturwissenschaftliche Fakultät | |||||||
| Dokument erstellt am: | 03.08.2020 | |||||||
| Dateien geändert am: | 03.08.2020 | |||||||
| Promotionsantrag am: | 12.12.2019 | |||||||
| Datum der Promotion: | 24.06.2020 |
