Dokument: Investigation of peripherally active and blood glucose-lowering dextromethorphan derivatives without central nervous side effects

Titel:	Investigation of peripherally active and blood glucose-lowering dextromethorphan derivatives without central nervous side effects
Weiterer Titel:	Untersuchung von peripher aktiven und blutglukosesenkenden Dextromethorphan Derivaten ohne zentralnervöse Nebenwirkungen
URL für Lesezeichen:	https://docserv.uni-duesseldorf.de/servlets/DocumentServlet?id=53818
URN (NBN):	urn:nbn:de:hbz:061-20200724-111113-6
Kollektion:	Dissertationen
Sprache:	Englisch
Dokumententyp:	Wissenschaftliche Abschlussarbeiten » Dissertation
Medientyp:	Text
Autor:	Scholz, Okka [Autor]
Dateien:	[Dateien anzeigen] Adobe PDF [Details] 5,33 MB in einer Datei [ZIP-Datei erzeugen] Dateien vom 22.07.2020 / geändert 22.07.2020
Beitragende:	Prof. Dr. Lammert, Eckhard [Gutachter] Prof. Dr. Rose, Christine [Gutachter]
Dewey Dezimal-Klassifikation:	500 Naturwissenschaften und Mathematik » 570 Biowissenschaften; Biologie
Beschreibungen:	Pancreatic islets represent the endocrine compartment of the pancreas and contain different hormone-releasing cell types, including insulin-secreting beta cells. These hormones are essential to maintain blood glucose concentrations within a narrow range (glucose homeostasis). The progressive dysfunction and demise of beta cells is associated with the onset and development of type 2 diabetes mellitus (T2DM), a not curable metabolic disorder that is accompanied by serious long-term complications. Several options for the treatment of diabetes are available, however, none of the currently available anti-diabetic drugs are able to stop disease progression. Thus, the development of beta cell protective agents that prevent or even reverse the onset of the disease is essential. The over-the-counter (OTC) drug dextromethorphan (DXM) shows anti-diabetic and islet cell protective effects in vitro and in vivo, without inducing life-threatening hypoglycemia. Furthermore, DXM reveals positive effects on diabetic long-term complications, including cardiovascular endpoints. However, DXM is able to pass the blood-brain barrier (BBB), and potential central nervous side effects limit its use as an anti-diabetic medication. Within this project, we generated a series of novel derivatives of DXM to prevent compound distribution to the central nervous system while maintaining or improving the beneficial properties of the molecule on peripheral tissues. We found that DXM derivatives with basic nitrogen-containing substituents showed a reduced BBB permeability and did not lead to neurological impairment in mice. Additionally, treatment with these derivatives resulted in increased glucose-stimulated insulin secretion from mouse and human pancreatic islets in vitro as well as elevated plasma insulin concentrations and improved glucose tolerance in vivo. Notably, the imidazole-containing DXM derivative Lam39 protected human islets against the beta cell toxin streptozotocin, whereas the existing anti-diabetic drug exendin-4 did not show a protective effect. Moreover, Lam39 was able to improve glucose tolerance in a mouse model of T2DM. In summary, we were able to design and synthesize novel structural derivatives of the OTC drug DXM with a reduced BBB passage and without central nervous side effects while the insulinotropic, blood glucose-lowering and islet cell protective effects of the original drug were maintained or even improved. Therefore, our novel DXM derivatives have the potential to be developed into a new class of anti-diabetic drugs. Langerhans-Inseln stellen den endokrinen Teil des Pankreas dar und enthalten verschiedene hormonfreisetzende Zelltypen, einschließlich insulinsekretierende Betazellen. Diese Hormone sind erforderlich, um die Blutglukosekonzentration in einem engen Bereich zu halten (Glukosehomöostase). Die fortschreitende Dysfunktion und der Untergang von Betazellen wird mit dem Ausbruch und der Entwicklung von Typ 2 Diabetes mellitus (T2DM) assoziiert, einer nicht heilbaren Stoffwechselerkrankung, die mit schwerwiegenden Langzeitkomplikationen einhergeht. Es stehen verschiedene Optionen zur Behandlung von Diabetes zur Verfügung, jedoch kann keines der derzeit verfügbaren Antidiabetika das Fortschreiten der Krankheit stoppen. Daher ist die Entwicklung von betazellprotektiven Wirkstoffen, die den Ausbruch der Krankheit verhindern, oder sogar rückgängig machen, von wesentlicher Bedeutung. Das frei verkäufliche Medikament Dextromethorphan (DXM) zeigt in vitro und in vivo antidiabetische und inselzellprotektive Effekte, ohne eine lebensbedrohliche Hypoglykämie hervorzurufen. Außerdem zeigt DXM positive Auswirkungen auf diabetische Langzeitkomplikationen, einschließlich kardiovaskulärer Endpunkte. Jedoch ist DXM in der Lage, die Blut-Hirn-Schranke (BHS) zu überwinden, wodurch potenzielle zentralnervöse Nebenwirkungen seine Verwendung als Antidiabetikum einschränken. Im Rahmen dieses Projekts haben wir eine Reihe neuer Derivate von DXM entwickelt, um die Ausbreitung der Substanz ins zentrale Nervensystem zu verhindern und gleichzeitig die vorteilhaften Eigenschaften des Moleküls auf das periphere Gewebe zu erhalten oder zu verbessern. Wir haben herausgefunden, dass DXM Derivate mit basischen stickstoffhaltigen Substituenten eine verringerte BHS Permeabilität zeigten und nicht zu einer neurologischen Beeinträchtigung in der Maus führten. Außerdem führte die Behandlung mit diesen Derivaten in vitro zu einer gesteigerten Glukose-stimulierten Insulinsekretion muriner und menschlicher Inseln, sowie in vivo zu erhöhten Plasmainsulinkonzentrationen und einer verbesserten Glukosetoleranz. Insbesondere das Imidazol-haltige DXM Derivat Lam39 schützte menschliche Inseln gegen das Betazelltoxin Streptozotocin, wohingegen das verfügbare Antidiabetikum Exendin-4 keinen protektiven Effekt zeigte. Darüber hinaus konnte Lam39 die Glukosetoleranz in einem Mausmodell für T2DM verbessern. Zusammenfassend konnten wir neue strukturelle Derivate des frei verkäuflichen Medikaments DXM mit reduzierter BHS Permeabilität und ohne zentralnervöse Nebenwirkungen entwickeln und synthetisieren, während die insulinotropen, blutglukosesenkenden und inselzellprotektiven Effekte des ursprünglichen Moleküls erhalten oder sogar verbessert wurden. Daher könnten unsere neuartigen DXM Derivate zu einer neuen Klasse von Antidiabetika entwickelt werden.
Lizenz:	Urheberrechtsschutz
Fachbereich / Einrichtung:	Mathematisch- Naturwissenschaftliche Fakultät
Dokument erstellt am:	24.07.2020
Dateien geändert am:	24.07.2020
Promotionsantrag am:	05.05.2020
Datum der Promotion:	02.07.2020