Dokument: Identifizierung autophagiemodulierender Naturstoffe und Derivate zur Eliminierung therapieresistenter Tumorzellen
| Titel: | Identifizierung autophagiemodulierender Naturstoffe und Derivate zur Eliminierung therapieresistenter Tumorzellen | |||||||
| Weiterer Titel: | Identification of autophagy-modulating natural products and derivatives for the elimination of therapy-resistant tumor cells | |||||||
| URL für Lesezeichen: | https://docserv.uni-duesseldorf.de/servlets/DocumentServlet?id=53748 | |||||||
| URN (NBN): | urn:nbn:de:hbz:061-20200727-112714-4 | |||||||
| Kollektion: | Dissertationen | |||||||
| Sprache: | Englisch | |||||||
| Dokumententyp: | Wissenschaftliche Abschlussarbeiten » Dissertation | |||||||
| Medientyp: | Text | |||||||
| Autor: | Dr. Deitersen, Jana [Autor] | |||||||
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| Beitragende: | Prof. Dr. Stork, Björn [Gutachter] Prof. Dr. Proksch, Peter [Gutachter] | |||||||
| Dewey Dezimal-Klassifikation: | 600 Technik, Medizin, angewandte Wissenschaften » 610 Medizin und Gesundheit | |||||||
| Beschreibungen: | Autophagie ist ein evolutionär konservierter, intrazellulärer Abbauweg zur Eliminierung langlebiger
oder fehlgefalteter Proteine, Aggregate, pathogener Partikel oder ganzer Organellen. Während der Makroautophagie (in dieser Dissertation als Autophagie bezeichnet) isolieren Autophagosomen schädliche intrazelluläre Komponenten, die dann innerhalb des Lysosoms zu Makronährstoffen abgebaut werden. Dabei ist die Autophagie an einer Vielzahl menschlicher Krankheiten wie Krebs beteiligt. Die basale Autophagie in unseren Körperzellen zielt darauf ab, die Tumorentstehung zu verhindern, indem potenzielle Bedrohungen beseitigt werden. In Krebszellen schützt die Autophagie während der Chemotherapie vor Nährstoffmangel und genotoxischem Stress. Es wurde gezeigt, dass die Hemmung der Autophagie Krebszellen für die tödlichen Auswirkungen von Krebstherapien erneut sensibilisiert. Jedoch könnte auch eine verstärkte Induktion der Autophagie die Krebstherapie unterstützen, indem Krebszellen in einen autophagischen Zelltod getrieben werden. Bisher berichteten mehrere klinische Studien Vorteile von Kombinationstherapien zugelassener Arzneimittel mit Autophagie-Modulatoren zur Überwindung von Therapieresistenzen. Die meisten bekannten Modulatoren der Autophagie zielen jedoch auf zusätzliche Signalwege ab und erfordern daher neue spezifischere Verbindungen. In einer Bibliothek von Naturstoffen suchten wir daher nach neuartigen Medikamenten oder Leitstrukturen, um die Autophagie zu modulieren und / oder Therapieresistenzen zu überwinden. Wir identifizierten mehrere natürliche Verbindungen, die Autophagie induzieren oder hemmen konnten, darunter das Phloroglucinylpyron Arzanol und eine Klasse von Hydroxyanthrachinonen. Wir untersuchten ihre Wirkmechanismen und charakterisierten Arzanol im Detail. Interessanterweise hemmte Arzanol nicht nur die autophagische Abbaurate, sondern verursachte auch mitochondriale Schäden, indem es auf mitochondriale Oxidoreduktasen abzielte. Dabei führen wir die beobachtete Bildung unreifer Autophagosomen auf die Induktion der Mitophagie zurück. Die zytotoxische Wirkung von Arzanol verringerte die Lebensfähigkeit von Krebszellen, und sensibilisierte Krebszellen zudem gegen eine Erstbehandlung mit Cisplatin. In der Naturstoff-Bibliothek haben wir außerdem Phomoxanthon A identifiziert, eine Verbindung, von der bekannt ist, dass sie therapieresistente Krebszellen gegenüber Cisplatin sensibilisieren kann. Wir untersuchten seine Wirkungsweise und identifizierten Phomoxanthon A als starkes Mitotoxin, das die Fragmentierung der inneren Mitochondrienmembran induziert. Zusätzlich schlagen wir das Harnstoffzyklusenzym CPS1 als neues Ziel von Phomoxanthon A vor. In dieser Arbeit diskutieren wir die Strukturen und Aktivitäten von Phomoxanthon A, Arzanol und Hydroxyanthrachinonen und liefern wichtige Informationen für ihre Verwendung bei der weiteren Entwicklung von Krebsmedikamenten.Autophagy is an evolutionary conserved intracellular degradation pathway for the elimination of longlived or misfolded proteins, aggregates, pathogenic particles or entire organelles. During macroautophagy (in this thesis referred to as autophagy), double-membrane autophagosomes isolate harmful intracellular components, which then become degraded into macronutrients within the lysosome. Thereby, autophagy is involved in a plethora of human diseases such as cancer. Basal autophagy in our bodily cells aims to prevent tumorigenesis by removing potential threat. In cancer cells, autophagy protects from nutrient starvation and genotoxic stress during chemotherapy. Inhibition of autophagy was shown to re-sensitize cancer cells to the lethal effects of chemotherapy, radiotherapy and targeted therapies, while also enhanced induction of autophagy could aid anticancer therapy by driving cancer cells into an autophagic cell death. So far, multiple clinical trials reported benefits of combinational therapies of approved drugs with autophagy modulators to overcome therapy-resistance. However, most known modulators of autophagy target additional pathways and create a need for novel more specific compounds. Among a natural compound library, we therefore searched for novel drugs or lead structures to modulate autophagy and/or overcome therapy-resistance. We identified several natural compounds that were able to induce or inhibit autophagy, among which we focused on the phloroglucinyl-pyrone arzanol and a class of hydroxyanthraquinones. We investigated their modes of action, and characterized arzanol in detail. Interestingly, arzanol not only inhibited autophagic flux, it also caused mitochondrial damage by targeting mitochondrial oxidoreductases. In this, we attribute the observed formation of immature autophagosomes to the induction of mitophagy. Its cytotoxic effects reduced cancer cell viability both in cisplatin-sensitive and -resistant bladder carcinoma cells and further sensitized these cancer cells against first-line treatment with cisplatin. Among the natural compound library, we further identified phomoxanthone A, a compound that is known to sensitize therapy-resistant cancer cells to cisplatin. We investigated its mode of action and designated it as potent mitotoxin, inducing the fragmentation of the inner mitochondrial membrane. In addition, we propose the urea cycle enzyme CPS1 as a novel target of phomoxanthone A. In this thesis, we discuss the structures and activities of phomoxanthone A, arzanol, and hydroxyanthraquinones, and provide vital information for their use in further anti-cancer drug development. | |||||||
| Lizenz: |  Urheberrechtsschutz | |||||||
| Fachbereich / Einrichtung: | Medizinische Fakultät » Institute » Institut für Molekulare Medizin | |||||||
| Dokument erstellt am: | 27.07.2020 | |||||||
| Dateien geändert am: | 27.07.2020 | |||||||
| Promotionsantrag am: | 19.05.2020 | |||||||
| Datum der Promotion: | 07.07.2020 |
