Dokument: Prognostische und prädiktive Faktoren für den Erfolg der allogenen Blutstammzelltransplantation nach sequentieller Konditionierung bei Patienten mit myeloischen Hochrisiko-Neoplasien
| Titel: | Prognostische und prädiktive Faktoren für den Erfolg der allogenen Blutstammzelltransplantation nach sequentieller Konditionierung bei Patienten mit myeloischen Hochrisiko-Neoplasien | |||||||
| Weiterer Titel: | Prognostic and predictive factors for the success of allogeneic blood stem cell transplantation after sequential conditioning in patients with high-risk myeloid neoplasia | |||||||
| URL für Lesezeichen: | https://docserv.uni-duesseldorf.de/servlets/DocumentServlet?id=53721 | |||||||
| URN (NBN): | urn:nbn:de:hbz:061-20200716-112219-9 | |||||||
| Kollektion: | Dissertationen | |||||||
| Sprache: | Deutsch | |||||||
| Dokumententyp: | Wissenschaftliche Abschlussarbeiten » Dissertation | |||||||
| Medientyp: | Text | |||||||
| Autor: | Groten, Anke [Autor] | |||||||
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| Beitragende: | Prof. Dr. med. Kobbe, Guido [Gutachter] Prof. Dr. med. Rieder, Harald [Gutachter] | |||||||
| Stichwörter: | Allogene Stammzelltransplantation, Sequenzielle Konditionierung, FLAMSA, Myelodysplastisches Syndrom, MDS, Akute myeloische Leukämie, AML, Hochrisiko-Leukämie, Anti-T-Lymphozyten Immunglobulin, ATG | |||||||
| Dewey Dezimal-Klassifikation: | 600 Technik, Medizin, angewandte Wissenschaften » 610 Medizin und Gesundheit | |||||||
| Beschreibungen: | Zusammenfassung
Patienten mit myeloischen Hochrisiko-Neoplasien haben eine schlechte Prognose. Die allogene Blutstammzelltransplantation (BSZT) ist die einzige Therapieoption, um eine langfristige Krankheitsfreiheit oder Heilung zu erzielen. Nach einer neuen Strategie, die auch in der Klinik für Hämatologie, Onkologie und Klinische Immunologie der Heinrich‐Heine‐Universität Düsseldorf angewendet wird, werden Patienten mit myeloischen Hochrisiko-Neoplasien nach sequentieller Konditionierung mit FLAMSA-Melphalan (Mel) mit einer frühen allogenen BSZT behandelt. Die intensive Induktionstherapie (FLAMSA) und die Konditionierung (Melphalan) werden in rascher Abfolge appliziert. Die Stammzellen des Spenders werden dann während der Knochenmarkaplasie infundiert. Diese sequentielle Konditionierung soll die anti-leukämische Aktivität des Transplantats stärken und das Rezidivrisiko senken. Das FLAMSA-Mel Protokoll nutzt zwei weitere Innovationen: 1) polyklonales Anti-T-Lymphozyten Serum (ATG) zur Vorbeugung einer Graft-versus-Host Disease (GVHD) und 2) die frühe Rezidivtherapie mit Azacitidin und Spenderlymphozyten. Die vorliegende Arbeit untersucht retrospektiv das Transplantationsergebnis bei myeloischen Hochrisiko-Neoplasien nach Behandlung mit dem FLAMSA-Mel Protokoll. Darüber hinaus wurde der Einfluss von Faktoren des Prä- und Posttransplantationsverlaufes auf das Transplantationsergebnis untersucht. Ein besonderes Augenmerk galt dem Einfluss von ATG. Insgesamt 105 Patienten (58 männlich, 47 weiblich; Medianes Alter: 52 Jahre, Spanne: 20-68 Jahre), die im Zeitraum Dez. 2002 - Feb. 2012 transplantiert wurden, sind Grundlage dieser Arbeit. Patienten, mit Fremd- und/oder nicht vollständig passendem Spender erhielten ergänzend zu der Standard-GVHD-Prophylaxe eine in vivo T-Zell Depletion mittels ATG (n = 73, 70 %). Im Median regenerierte die Hämatopoiese nach 14 Tagen. An Tag +28 befanden sich 101 Patienten in kompletter Remission. Das Gesamtüberleben nach FLAMSA-Mel und anschließender BSZT betrug 65,5 % nach einem und 58,8 % nach vier Jahren. Das krankheitsfreie Überleben lag bei 55,0 % und 36,3 % und die Rezidivrate betrug 34,4 % und 54,6 %. Die rezidivassoziierte Mortalität war mit 27,9 % Haupttodesursache, in Anbetracht des Hochrisiko-Kollektives aber verhältnismäßig niedrig. Die kumulative Inzidenz der akuten GVHD betrug 41,7 % nach 100 Tagen und der chronischen GVHD 52,7 % nach vier Jahren. Die therapieassoziierte Mortalität betrug 14,9 % ein Jahr und 17,5 % vier Jahre nach BSZT. Neben einem hohen Blastenanteil im Knochenmark, einer HLA-mismatch Konstellation und einer intensiven Vortherapie war auch die in vivo T-Zell Depletion mit ATG ein Risikofaktor für ein Rezidiv. Einerseits war ATG der einzige Faktor, der die Inzidenz und Schwere der chronischen GVHD vermindern konnte (p = 0,0001), jedoch ohne die therapieassoziierte Mortalität zu beeinflussen (p = 0,547). Andererseits zeigte sich, dass ATG in diesem Hochrisiko-Kollektiv die Rezidivrate erhöhte (p = 0,014), das krankheitsfreie Überleben verminderte (p = 0,013) und die hämatologische und immunologische Rekonstitution verzögerte. Ergänzende Analysen deuten darauf hin, dass dieser Einfluss von ATG dosisabhängig war. Die Ergebnisse dieser Arbeit sprechen deshalb für eine Risiko-adaptierte Dosierung von ATG.Summary Patients with high-risk myeloid neoplasia have a poor prognosis. Allogeneic hematopoietic blood stem cell transplantation (HSCT) is the only treatment option to achieve long-term remission or cure. Following a new strategy also applied at the Department of Hematology, Oncology and Clinical Immunology of the Heinrich-Heine-University Düsseldorf, patients with high-risk myeloid neoplasia are treated with an early allogeneic HSCT after sequential conditioning with FLAMSA-Melphalan (Mel). Intensive induction therapy (FLAMSA) and conditioning (melphalan) are applied in rapid sequence. Donor stem cells are then infused during bone marrow aplasia. This sequential conditioning is intended to strengthen the anti-leukemic activity of the graft and reduce the risk of recurrence. The FLAMSA-Mel protocol includes two further innovations: 1) polyclonal anti-T- lymphocyte serum (ATG) for the prevention of graft-versus-host disease (GVHD) and 2) early treatment of relapse with azacitidine and donor lymphocytes. The present study retrospectively investigates the outcome of HSCT in high-risk myeloid neoplasia after treatment with the FLAMSA-Mel protocol. In addition, the influence of pre- and post-transplant factors on the outcome after HSCT was examined. Special attention was paid to the influence of ATG. A total of 105 patients (58 male, 47 female, median age: 52 years, range: 20-68 years) who were transplanted in the period Dec. 2002 - Feb. 2012 are the basis of this work. Patients with unrelated and/or mismatched grafts received in vivo T cell depletion with ATG (n = 73, 70 %) in addition to standard GVHD prophylaxis. Hematopoietic recovery was observed at a median of 14 days. On day 28, 101 patients were in complete remission. Overall survival after FLAMSA-Mel and subsequent HSCT was 65.5 % after one and 58.8 % at four years. The disease-free survival was 55.0 % and 36.3 % and the recurrence rates were 34.4 % and 54.6 %. Disease related mortality was the leading cause of death with 27.9 %, but relatively low considering the high-risk population. The cumulative incidence of acute GVHD was 41.7 % at 100 days and chronic GVHD 52.7 % at four years. The treatment-associated mortality was 14.9 % one year and 17.5 % four years after HSCT. In addition to a high proportion of blasts in the bone marrow, an HLA-mismatch constellation, intensive pre-treatment and in vivo T-cell depletion with ATG were risk factors for recurrence. On the one hand, ATG was the only factor that could reduce the incidence and severity of chronic GVHD (p = 0.0001), but without affecting the treatment-associated mortality (p = 0.547). On the other hand, ATG in this high-risk population increased the recurrence rate (p = 0.014), reduced disease-free survival (p = 0.013) and delayed hematological and immunological reconstitution. Complementary analyses indicate that this influence of ATG was dose-dependent. The results of this work therefore argue for a risk-adapted dosage of ATG. | |||||||
| Lizenz: |  Urheberrechtsschutz | |||||||
| Fachbereich / Einrichtung: | Medizinische Fakultät | |||||||
| Dokument erstellt am: | 16.07.2020 | |||||||
| Dateien geändert am: | 16.07.2020 | |||||||
| Promotionsantrag am: | 15.07.2019 | |||||||
| Datum der Promotion: | 04.06.2020 |
