Dokument: Synthese von Kammpolymeren mit sequenzkontrollierten Seitenketten zur multivalenten Präsentation von Zuckerliganden und deren Einsatz als Glykomimetika

Titel:	Synthese von Kammpolymeren mit sequenzkontrollierten Seitenketten zur multivalenten Präsentation von Zuckerliganden und deren Einsatz als Glykomimetika
Weiterer Titel:	Synthesis of brush polymers with sequence controlled side chains for multivalent presentation of sugar ligands and their use as glycomimmetics
URL für Lesezeichen:	https://docserv.uni-duesseldorf.de/servlets/DocumentServlet?id=53689
URN (NBN):	urn:nbn:de:hbz:061-20200724-102247-1
Kollektion:	Dissertationen
Sprache:	Deutsch
Dokumententyp:	Wissenschaftliche Abschlussarbeiten » Dissertation
Medientyp:	Text
Autor:	MSc Shamout, Fadi [Autor]
Dateien:	[Dateien anzeigen] Adobe PDF [Details] 7,33 MB in einer Datei [ZIP-Datei erzeugen] Dateien vom 08.07.2020 / geändert 08.07.2020
Beitragende:	Prof. Dr Laura Hartmann [Gutachter] PD. Dr. Klaus Schaper [Gutachter]
Stichwörter:	Polymerchemie
Dewey Dezimal-Klassifikation:	500 Naturwissenschaften und Mathematik » 540 Chemie
Beschreibungen:	Ziel dieser Arbeit war die Synthese von Glykokammpolymeren mit sequenzdefinierten Seitenketten. Im ersten Teil der Arbeit wurden verschiedene monodisperse, sequenzdefinierte Glykooligomere mittels Festphasenpolymersynthese hergestellt. Als Bausteine wurde der sogenannte funktionelle Baustein TDS, welcher durch eine Dreifachbindung die Konjugation von Zuckerliganden ermöglicht, sowie der Spacer Baustein EDS, der die Abstände der Liganden und die Polarität des Gerüstes definiert, eingesetzt. Mittels literaturbekannter Protokolle zur Festphasenkupplung und Kupfer(I)-katalysierter Azid-Alkin Konugationsreaktionen (im Englischen: Cu-mediated azide-alkyne conjugation, CuAAC) für die Anbringung der Zucker-Liganden, hier Mannose-Derivate, wurden Glykooligomere mit verschiedener Valenz, Kettenlänge und Sequenzen synthetisiert. Im zweiten Schritt wurden diese Glykooligomere mittels grafting-through sowie grafting-to Technik zu Glykokammpolymeren umgesetzt. Es konnten erfolgreich Glykokammpolymere mit verschiedener Seitenkettenanzahl synthetisiert werden. Die resultierenden Glykokammpolymere unterschieden sich in der Valenz, Seitenkettenzahl sowie Kettenlänge des Rückgrads. In einer zweiten Reihe wurden Glykokamm-Copolymere mit zusätzlichen PEG und pNIPAM Seitenketten hergestellt. Die resultierenden Polymere zeigten ein thermo-responsives Verhalten bei 33 °C und können in der Zukunft auf eine thermo-schaltbare Bindung an Proteinen untersucht werden. Im dritten Teil der Arbeit wurden die Glykokammpolymere in verschiedenen Bindungsstudien eingesetzt. In einer ersten Studie wurde die Bindung der Polymere an ConA, einem häufig untersuchten Modelllektin, getestet und mit der Bindung an anderen, ebenfalls Mannose-erkennenden Lektinen, verglichen. Es zeigte sich, dass die Bindung mit der Seitenkettenzahl sowie Polymerkettenlänge korreliert, d.h. für die Maximierung der Avidität ist es wichtig, lange multivalente Seitenketten und einen hohen Einbau an Seitenketten zu kombinieren. Des Weiteren konnte durch das Einbringen eines nicht Zucker-tragenden Blocks außen an den zuckertragenden Seitenketten eine Wechselwirkung am Lektin geschwächt werden, vermutlich durch eine sterische Abschirmung der bindenden Einheiten. Im Vergleich mit weiteren Lektinen zeigte sich, dass ConA und DC-SIGN Glykokammpolymere bevorzugen, während MBL eine stärkere Bindung an lineare Strukturen aufweist. Neben den Lektinen des Immunsystems wie DC-SIGN und MBL bilden Virusproteine eine weitere wichtige Klasse der Zucker-erkennenden Rezeptoren. In Kooperation mit Sebastian Bauer wurden daher Glykokammpolymere sulfatisiert und deren Einfluss auf den sogenannten Human Papillomavirus (HPV) in ersten Studien am Lehrstuhl von Prof. Dr. Mario Schelhaas untersucht. Es zeigt sich, dass die sulfatisierten Polymerstrukturen am Virus binden können, jedoch die für die Infektion notwendige Konformationsänderung am Virus nicht verursachen können. The aim of this work was the synthesis of glycocan polymers with sequence defined side chains. In the first part of the work different monodisperse, sequence-defined glyco-oligomers were prepared by solid phase polymer synthesis. As building blocks, the so-called functional building block TDS, which enables the conjugation of sugar ligands through a triple bond, and spacer building block EDS, which defines the spacing of the ligands and the polarity of the backbone, were used. Glycooligomers with different valency, chain length and sequences were synthesized using well-known protocols for solid phase coupling and copper(I)-catalyzed azide-alkyne conjugation reactions (CuAAC) for sugar ligand conjugation, in this case mannose derivatives. In a second step, these glycoligomers were converted into brush-like glycopolymers using grafting-through and grafting-to techniques. Brush-like glycopolymers with different numbers of side chains were successfully synthesized. The resulting glycopolymers differed in valency, number of side chains and chain length of the backbone. In a second series, glycopolymers with additional PEG and pNIPAM side chains were produced. The resulting polymers showed a thermo-responsive behaviour at 33 °C and can be investigated in the future for thermo-rsponsive binding to proteins. In the third part of the work the glycopolymers were used in different binding studies. In a first study, the binding of the polymers to ConA, a frequently investigated model lectin, was tested and compared with the binding to other lectins that also recognize mannose. It was shown that the binding correlates with the number of side chains as well as polymer chain length, i.e. to maximize avidity it is important to combine long multivalent side chains with a high incorporation of side chains. Furthermore, by introducing a non-sugar-bearing block outside the sugar-bearing side chains, an interaction at the lectin could be weakened, presumably by steric shielding of the binding units. In comparison with other lectins, it was shown that ConA and DC-SIGN prefer brush-like glycopolymers, while MBL shows a stronger binding to linear structures. Besides the lectins of the immune system like DC-SIGN and MBL, viral proteins form another important class of sugar-receptors. In cooperation with Sebastian Bauer, glycopolymers were therefore sulfated and their influence on the so-called Human Papilloma Virus (HPV) was investigated in initial studies at the chair of Prof. Dr. Mario Schelhaas. It was shown that the sulphated polymer structures are able to bind to the virus, but cannot cause a conformational change in the virus that is necessary for infection.
Lizenz:	Urheberrechtsschutz
Bezug:	Drei Jahre
Fachbereich / Einrichtung:	Mathematisch- Naturwissenschaftliche Fakultät » WE Chemie » Organische Chemie und Makromolekulare Chemie
Dokument erstellt am:	24.07.2020
Dateien geändert am:	24.07.2020
Promotionsantrag am:	01.10.0019
Datum der Promotion:	10.06.0020