Dokument: Bedeutung von Hypercholesterinämie und kurzkettigen Fettsäuren auf die Gefäßfunktion im Mausmodell

Titel:	Bedeutung von Hypercholesterinämie und kurzkettigen Fettsäuren auf die Gefäßfunktion im Mausmodell
Weiterer Titel:	Influence of hypercholesterolemia and short chain fatty acids on murine vascular function
URL für Lesezeichen:	https://docserv.uni-duesseldorf.de/servlets/DocumentServlet?id=53643
URN (NBN):	urn:nbn:de:hbz:061-20200720-125249-3
Kollektion:	Dissertationen
Sprache:	Deutsch
Dokumententyp:	Wissenschaftliche Abschlussarbeiten » Dissertation
Medientyp:	Text
Autor:	Höges, Sascha Martin [Autor]
Dateien:	[Dateien anzeigen] Adobe PDF [Details] 720 KB in einer Datei [ZIP-Datei erzeugen] Dateien vom 06.07.2020 / geändert 06.07.2020
Beitragende:	PD Dr. med. Stegbauer, Johannes [Gutachter] Prof. Dr. med. Albrecht, Philipp [Gutachter]
Dewey Dezimal-Klassifikation:	600 Technik, Medizin, angewandte Wissenschaften » 610 Medizin und Gesundheit
Beschreibungen:	Die Entwicklung Endothelialer Dysfunktion ist ein Zwischenschritt in der Entstehung von Atherosklerose, welche die Entstehung kardiovaskulärer Ereignisse wie Schlaganfall oder Herzinfarkt begünstigt. In der Entstehung Endothelialer Dysfunktion spielt die tägliche Ernährung als möglicher Risiko- oder Protektivfaktor eine wichtige Rolle. Um Ernährung als Risikofaktor bei der Entstehung kardiovaskulärer Erkrankungen zu untersuchen wird auf spezielle Ernährungsformen wie die fett- und cholesterinreiche Western Diet, und auf genotypisch veränderte Tiere wie die ApolipoproteinE-defiziente Maus (ApoE-KO) zurückgegriffen. Die so behandelten Tiere entwickeln eine Endotheliale Dysfunktion, Hyperlipidämie, Adipositas und Atherosklerose. Der genaue Verlauf der Entstehung dieser Erkrankungen, sowie das Vorhandensein eines Hypertonus bei diesen Tieren sind nicht eindeutig bekannt, und sollen in diesem Projekt untersucht werden. In anderen Fällen kann die Ernährung auch einen kardiovaskulär protektiven Effekt haben. So begünstigt eine ballaststoffreiche Ernährung die Bildung kurzkettiger Fettsäuren durch die Darmbakterien. Diese kurzkettigen Fettsäuren wiederum bedingen durch endokrine Funktionen ein Absinken des Blutdrucks. Während hier in letzter Zeit durch Entdeckung und teilweise Charakterisierung der beteiligten Rezeptoren GpR41, GpR43 und OlfR78 Fortschritte erlangt werden konnten, sind die genauen Mechanismen dieses Effekts bislang unbekannt, und werden ebenfalls in dieser Dissertation behandelt. Zur Erforschung der Entstehung ernährungsbedingter kardiovaskulärer Risikofaktoren wurde die flussvermittelte Vasodilatation, eine beim Menschen etablierte Methode zur Bestimmung Endothelialer Dysfunktion und prognostischer Marker für das Auftreten kardiovaskulärer Ereignisse verwendet., Diese konnte im Mausmodell als neue in vivo Methode zur Messung Endothelialer Dysfunktion weiter validiert werden. Hier konnte schon nach einer Fütterungszeit von 16 Wochen durch die alleinige Belastung mit Western Diet eine relevante Endotheliale Dysfunktion bei Wild-Typ-Mäusen nachgewiesen werden. Ferner konnte gezeigt werden, dass bei ApoE-KO Mäusen bereits vor Belastung mit Western Diet, und damit früher als bisher in ex vivo Studien angenommen, eine Endotheliale Dysfunktion besteht. Bei Evaluation der Endothelfunktion ex vivo mittels isoliert perfundierter Niere konnte ebenfalls eine Schädigung festgestellt werden, allerdings erst nach Gabe von Western Diet. Es konnte gezeigt werden, dass die Entstehung dieser Endothelialen Schädigung nicht mit der Entstehung eines systemischen Hypertonus einhergeht. Bei der Erforschung des Mechanismus der durch kurzkettige Fettsäuren induzierten Vasodilatation wurden zwei zu Grunde liegende Mechanismen nachgewiesen, die organabhängig verschieden stark ausgeprägt waren. Während im Darm hauptsächlich ein Endothelium derived hyperpolarizing factor-abhängiger Mechanismus vorherrschte, spielte an der Niere zusätzlich ein NO-abhängiger Mechanismus eine wichtige Rolle. Hierbei scheint der NO-abhängige Mechanismus durch den GpR43-Rezeptor induziert zu werden. Zusammenfassend konnte im Rahmen dieses Dissertationsprojekts gezeigt werden, dass hypercholesterinäme Ernährung die Endotheliale Dysfunktion verstärkt. Außerdem konnten neue Erkenntnisse zum Endothelialen Mechanismus kurzkettiger Fettsäuren erlangt werden.  The occurrence of endothelial dysfunction is an important step in the development of atherosclerosis. Atherosclerosis is an important risk factor for cardiovascular events like stroke or heart attack. One important factor in the development of endothelial dysfunction is the food composition of our daily diet. The typical high-fat, high-cholesterol diet eaten throughout the Western world is a recognized risk factor in the development of cardiovascular events like stroke or myocardial infarction. Other diets, like a fiber-rich diet, have proven positive cardiovascular effects. In order to examine the impact of a high-fat, high-cholesterol Western Diet on vascular injury and the development of hypertension, wild type (WT) and ApolipoproteinE-deficient (ApoE-KO) mice were used in this study. ApoE-KO mice develop endothelial dysfunction, hyperlipidemia, obesity and atherosclerosis. However, the exact process of the development of these pathologies is currently unknown, as well as the development of elevated blood pressure in these mice. Both of these questions are being discussed in this publication. In other instances, our daily diet can have a protective effect on the cardiovascular system. For example, a fiber-rich diet induces the production of short-chain fatty acids by the microbiome. Recent studies show that short-chain fatty acids reduce blood pressure and may protect the cardiovascular system. The exact underlying mechanisms are still unknown. However, an involvement of g-protein coupled receptors GpR41, GpR43 and OlfR78 was shown in recent publications. To assess the development of endothelial dysfunction we used flow-mediated vasodilation, a method for detection of endothelial dysfunction and assessment of risk for cardiovascular events. Early development of endothelial dysfunction in mice treated with Western Diet for a period of 16 weeks was detected. Furthermore, the same method showed endothelial dysfunction in young ApoE-KO before treatment with Western Diet. This is an earlier occurrence of endothelial dysfunction in these mice than recognized with other ex vivo methods, like aortic ring relaxation. Evaluation of endothelial dysfunction ex vivo through isolated perfused kidney yielded development of endothelial dysfunction as well, but later. Surprisingly, the development of endothelial dysfunction was not associated with the development of arterial hypertension. Furthermore, we researched the mechanism of short-chain fatty acid-induced vasodilation. Here we were able to identify different mechanisms in different organs. In the gut, an endothelium derived hyperpolarizing factor-dependent mechanism was most prevalent. However, in the kidney, NO-dependent vasodilation was a factor alongside the already known influence of endothelium derived hyperpolarizing factor. NO-dependent vasodilation appears to be mediated by the GpR43-receptor. In conclusion, the presented study shows endothelial dysfunction can be aggravated through the application of Western Diet. Furthermore, our understanding of the mechanism of short-chain fatty acids on the endothelium was extended.
Lizenz:	Urheberrechtsschutz
Fachbereich / Einrichtung:	Medizinische Fakultät
Dokument erstellt am:	20.07.2020
Dateien geändert am:	20.07.2020
Promotionsantrag am:	11.12.2019
Datum der Promotion:	02.07.2020