Dokument: Pathognomonic effects of human tuberculosis on host immune response in an endemic population: impact on T-cell functions and M. tuberculosis infection diagnosis
| Titel: | Pathognomonic effects of human tuberculosis on host immune response in an endemic population: impact on T-cell functions and M. tuberculosis infection diagnosis | |||||||
| Weiterer Titel: | Pathognomonische Auswirkungen der menschlichen Tuberkulose auf die Immunantwort des Wirts in einer endemischen Population: Auswirkungen auf die T-Zellfunktionen und die Infektion mit M. tuberculosis | |||||||
| URL für Lesezeichen: | https://docserv.uni-duesseldorf.de/servlets/DocumentServlet?id=53571 | |||||||
| URN (NBN): | urn:nbn:de:hbz:061-20200630-104424-6 | |||||||
| Kollektion: | Dissertationen | |||||||
| Sprache: | Englisch | |||||||
| Dokumententyp: | Wissenschaftliche Abschlussarbeiten » Dissertation | |||||||
| Medientyp: | Text | |||||||
| Autor: | Mr Adankwah, Ernest [Autor] | |||||||
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| Beitragende: | Prof. Dr. Jacobsen, Marc [Gutachter] Prof. Dr. Kalscheuer, Rainer [Gutachter] | |||||||
| Stichwörter: | Pathognomonic, Tuberculosis , Biomarkers | |||||||
| Dewey Dezimal-Klassifikation: | 500 Naturwissenschaften und Mathematik » 570 Biowissenschaften; Biologie | |||||||
| Beschreibungen: | usammenfassung
Mycobacterium (M.) tuberculosis (Mtb) ist ein weltweit verbreiteter Erreger, der den Menschen seit der Antike bedroht. Die Exposition gegenüber einer Mtb-Infektion führt zu einem Spektrum von Ergebnissen, einschließlich eines asymptomatischen Zustands, der als latente Tuberkulose (LTBI) bekannt ist, und eines aktiven symptomatischen Infektionszustands, der Tuberkulose (TB). T-Zellen und kanonische T-Helfer-Typ-1-Zytokine (TH1), einschließlich des Schlüsseleffektors Interferon-γ (IFN-γ), tragen zentral zum Schutz gegen Mtb bei, und eine beeinträchtigte T-Zell-Reaktion kann zum Fortschreiten der Krankheit führen. Mtb-immundiagnostische IFN-γ-Freisetzungstests (IGRA) wie der QuantiFERON sind jedoch nicht in der Lage, LTBIs von aktiver TB zu unterscheiden, was auf komplexere Mechanismen hinweist, die am Immunschutz gegen TB beteiligt sind. Die zugrunde liegende Hypothese dieser These war, dass pathognomonische Merkmale von TB den T-Zell-vermittelten Schutz beeinflussen, da die T-Zell-Reaktion auf Mitogen beeinträchtigt ist und eine begrenzte Empfindlichkeit der IGRA-Tests in hoch endemischen Populationen gezeigt wurde. In einem ersten Ansatz wurde die Fähigkeit veränderter In-vitro-Testbedingungen und die Verwendung alternativer Mtb-Antigene zur Verbesserung der Empfindlichkeit von Immuntests untersucht. Schließlich wurde die Kapazität alternativer Mtb-Antigene (d. H. Ruhe-Antigene) analysiert, um Unterschiede der Immunantworten zwischen TB-Patienten und LTBI aufzudecken. In dieser Arbeit sind vier unabhängige Studien von TB-Patienten und potenziell latent mit Mtb infizierten gesunden (LTBI) Kontakten aus Ghana, Westafrika, enthalten. Unter Verwendung des Standard-IGRA-Tests (QuantiFERON) bestätigten wir eigene frühere Studien zur suboptimalen Leistung von Assays beim Nachweis einer Mtb-Infektion in beiden Studiengruppen. Um Faktoren zu untersuchen, die zu einer eingeschränkten Empfindlichkeit beitragen und / oder den IGRA-Test verbessern könnten, haben wir zunächst das Serum-Zytokin-Milieu von TB-Patienten und gesunden LTBI-Kontakten analysiert. IL6 und IL-10 waren sowohl im Serum als auch in QuantiFERON-Überständen von TB-Patienten im Vergleich zu gesunden LTBI-Kontakten signifikant höher. Eine hohe IL6 / IL-10-Expression bei TB-Patienten ging mit einer konstitutiven STAT3-Phosphorylierung und hohen SOCS3-Spiegeln einher, was auf aberrante funktionelle Zytokinsignaleffekte auf T-Zellen von TB-Patienten hinweist. Pathognomonische TB-Effekte auf die T-Zell-Biologie wurden auch durch T-Zell-Immunphänotypisierung identifiziert, die eine niedrige CD27- und IL-7R-Expression zeigte. Schließlich wurden Möglichkeiten zur Umgehung beeinträchtigter T-Zell-Funktionen bei Mtb-spezifischen Immuntests durch alternative Testbedingungen und die Verwendung von Mtb-spezifischen Latenzantigenen bewertet. Ein In-vitro-Test mit zwei Treffern verbesserte den Nachweis einer Mtb-Infektion auch bei IGRA-Non-Respondern sowohl von TB-Patienten als auch von gesunden LTBI-Kontakten. Interessanterweise waren Mtb-Latenzantigen-spezifische T-Zell-Antworten in der Lage, gesunde LTBI-Kontakte von aktiven TB-Patienten zu unterscheiden. Optimierte Testbedingungen können daher pathognomonische TB-Effekte überwinden und dadurch die Empfindlichkeit für den Nachweis einer Mtb-Infektion in einer endemischen Population verbessern. Zusammen bieten diese Ergebnisse entscheidende Einblicke in mögliche pathognomonische Merkmale / Marker, die eine beeinträchtigte T-Zell-Funktion bei Tuberkulose charakterisieren, und führen einen neuartigen Assay ein, mit dem die Erkennung von Mtb-Infektionen in einer endemischen Population verbessert werden kann.Summary Mycobacterium (M.) tuberculosis (Mtb) is a globally prevalent pathogen that threatens humans since ancient time. Exposure to Mtb infection leads to a spectrum of outcomes including an asymptomatic state, known as latent tuberculosis (LTBI) and an active, symptomatic infectious state, tuberculosis (TB). T-cells and canonical T helper type 1 (TH1) cytokines, including the key effector Interferon-γ (IFN-γ), centrally contribute to protection against Mtb and impaired T-cell response can lead to disease progression. However, Mtb immunodiagnostic IFN-γ release assays (IGRA), like the QuantiFERON, are unable to discriminate LTBIs from active TB suggesting more complex mechanisms involved in immune protection against TB. The underlying hypothesis of this thesis was that TB pathognomonic features affect T-cell mediated protection because of impaired T-cell response to mitogen and limited sensitivity of the IGRA tests in highly endemic populations had been shown. In an initial approach, the capacity of altered in-vitro assay conditions and alternative Mtb antigen usage to improve sensitivity of immune tests was investigated. Finally, the capacity of alternative Mtb antigens (i.e. dormancy antigens) were analyzed to unravel differences of immune responses between TB patients and LTBI. Included in this thesis, are four independent studies from TB patients and potentially latently Mtb infected healthy (LTBI) contacts recruited from Ghana, West Africa. Using standard IGRA test (QuantiFERON), we confirmed own previous studies of assays’ suboptimal performance in detection of Mtb infection in both study groups. To explore factors that might contribute to limited sensitivity and/or improve IGRA test, we initially, analyzed the serum cytokine milieu from TB patients and healthy LTBI contacts. IL6 and IL-10 were significantly higher in both serum and QuantiFERON supernatants of TB patients as compared to healthy LTBI contacts. High IL6/IL-10 expression in TB patients was accompanied by constitutive STAT3 phosphorylation and high SOCS3 levels, indicating aberrant functional cytokine signaling effects on T-cells from TB patients. Pathognomonic TB effects on T-cell biology were also identified by T-cell immunophenotyping showing low CD27 and IL-7R expression. Finally, possibilities to circumvent impaired T-cell functions on Mtb-specific immune tests were assessed by alternative assay conditions and Mtb-specific latency antigen usage. A two-hit in-vitro assay improved detection of Mtb infection also in IGRA non responders from both TB patients and healthy LTBI contacts. Interestingly, Mtb latency antigen specific T-cell responses were highly capable of discriminating healthy LTBI contacts from active TB patients. Thus, optimized assay conditions have the potential to overcome pathognomonic TB effects and thereby improving the sensitivity for detection of Mtb infection in an endemic population. Together, these findings offer crucial insights into potential pathognomonic features/markers which characterize impaired T-cell function in tuberculosis and introduce a novel assay with the capacity to improve Mtb infection detection in an endemic population. | |||||||
| Lizenz: |  Urheberrechtsschutz | |||||||
| Fachbereich / Einrichtung: | Mathematisch- Naturwissenschaftliche Fakultät | |||||||
| Dokument erstellt am: | 30.06.2020 | |||||||
| Dateien geändert am: | 30.06.2020 | |||||||
| Promotionsantrag am: | 01.01.2017 | |||||||
| Datum der Promotion: | 24.06.2020 |
