Dokument: Short- and long-term influence of chronic variable stress (Cvs) on the regulation of the glucose and lipid metabolism

Titel:	Short- and long-term influence of chronic variable stress (Cvs) on the regulation of the glucose and lipid metabolism
Weiterer Titel:	Kurz- und langfristiger Einfluss von chronisch variablem Stress (Cvs) auf die Regulierung des Glukose- und Fettstoffwechsels
URL für Lesezeichen:	https://docserv.uni-duesseldorf.de/servlets/DocumentServlet?id=53495
URN (NBN):	urn:nbn:de:hbz:061-20200624-114053-5
Kollektion:	Dissertationen
Sprache:	Englisch
Dokumententyp:	Wissenschaftliche Abschlussarbeiten » Dissertation
Medientyp:	Text
Autor:	Dille, Matthias [Autor]
Dateien:	[Dateien anzeigen] Adobe PDF [Details] 5,40 MB in einer Datei [ZIP-Datei erzeugen] Dateien vom 18.06.2020 / geändert 18.06.2020
Beitragende:	Prof. Dr. Al-Hasani, Hadi [Gutachter] Prof. Dr. Feldbrügge, Michael [Gutachter]
Dewey Dezimal-Klassifikation:	500 Naturwissenschaften und Mathematik » 540 Chemie
Beschreibungen:	In industrialized and emergent countries obesity is not only related to high consumption of high caloric food and decreased physical activity, but also to increased stress. Chronic stress exposure is responsible for the development of anxiety, depression and post-traumatic stress disorder (PTSD). Beside beneficial acute stress effects responsible for the fight or flight reaction, chronic high exposure to circulating glucocorticoids (GC) have severe impact on the metabolic homeostasis. Metabolic complication, like obesity, type 2 diabetes mellitus (T2DM) and non-alcoholic fatty liver disease (NAFLD) show high prevalence in people suffering from PTSD. However, the underlying mechanism of metabolic regulation after chronic stress is still unclear. To investigate metabolic adaptations in a post-stress situation and examine possible adaptive mechanisms twelve weeks old C57BL/6 mice underwent an established 15-day protocol of chronic variable stress (Cvs) and both in vivo and ex vivo analyses were performed. Hyperinsulinemic-euglycemic clamps analyses revealed a hepatic insulin resistance due to the rise in corticosterone levels of these mice. After three-month recovery, corticosterone levels are normalized. Nevertheless, stressed mice showed an improved insulin sensitivity combined with an increased glucose uptake in the white adipose tissue (WAT) and an enhanced fatty acid oxidation in the skeletal muscle. The plasma levels of the fibroblast growths factor 21 (FGF21) rose simultaneously. In addition, stressed mice exhibit a fatty liver and the lipid content shows a significant correlation to FGF21 plasma levels. To investigate this results, FGF21 knockout mice underwent the same Cvs protocol. Interestingly, FGF21KO mice showed no improvement in long-term insulin sensitivity after stress. Ex vivo analyses of primary hepatocytes reveal a decreased de novo lipogenesis (DNL) after Cvs. Along with that an increase in hepatic fatty acid uptake and changes in gluconeogenesis were observed in hepatocytes. Stress-induced alterations of the hepatic deacetylase and methyltransferase activity indicate a long-term modulation of gene transcription, which can lead to metabolic adaptations. These results highlight FGF21 as a potential modulator of the long-term metabolic adaptation after chronic stress. These findings underline the possible clinical relevance for the prediction of T2DM or NAFLD in individuals with a severe past of chronic stress. In Industrie- und Schwellenländern steht Fettleibigkeit nicht nur in Zusammenhang mit dem Konsum von hochkalorischer Nahrung und geringerer körperlicher Aktivität, sondern auch mit vermehrtem Stress. Chronische Stressbelastung ist verantwortlich für die Entwicklung von Angststörungen, Depressionen und posttraumatischer Belastungsstörung (PTBS). Trotz der akuten positiven Wirkung eines erhöhten Glucocorticoidspiegels (GC) durch Stress zur Aktivierung des Stoffwechsels für die Bereitstellung von Energie für den Fluchtreflex, sind die Langzeitfolgen, wenn Stresszustände chronisch werden, ein massives negatives Risiko für die metabolische Homöostase. Metabolische Erkrankungen wie Fettleibigkeit, Typ 2 Diabetes mellitus (T2DM) und die Nichtalkoholische Fettlebererkrankung (NAFLD) weisen daher eine erhöhte Prävalenz in Menschen auf, die an PTBS leiden. Der zugrunde liegende molekulare Mechanismus der metabolischen Regulierung nach chronischem Stress ist derzeit noch nicht komplett aufgedeckt. Das Ziel der vorliegenden Arbeit war die Klärung des Einflusses einer PTBS auf die metabolische Anpassung des Energiestoffwechsels in metabolisch aktiven Geweben. In vivo als auch ex vivo Analysen wurden durchgeführt, um mögliche kurzzeitige und langfristige metabolische oder zelluläre Anpassungsmechanismen aufzudecken. Hierfür wurden zwölf Wochen alte C57BL/6-Mäuse einem 15-tägigen Protokoll für chronisch variablem Stress (Cvs) unterzogen. Analysen mittels hyperinsulinämisch-euglykämischer-Clamp-Technik ergaben, dass diese Mäuse eine akute hepatische Insulinresistenz aufgrund des gesteigerten Corticosteronspiegels entwickeln. Nach dreimonatiger Erholungsphase sind die GC-Spiegel normalisiert und die Mäuse entwickelten eine verbesserte Insulinsensitivität kombiniert mit einer erhöhten Glukoseaufnahme ins weiße Fettgewebe und einer erhöhten Fettoxidation im Skelettmuskel bei einem gesteigerten Plasmaspiegel des Wachstumsfaktors Fibroblast growths factor 21 (FGF21). Darüber hinaus wiesen diese Mäuse eine Fettleber auf, wobei der Lipidgehalt eine signifikante Korrelation mit der FGF21 Plasmakonzentration zeigte. Um diesem Befund nachzugehen, wurden FGF21-knockout (FGF21KO) Mäuse dem Cvs Protokoll unterzogen. Interessanterweise zeigten diese nach Stress keine langfristige Verbesserung der Insulinsensitivität. Ex vivo Analysen von primären Hepatozyten ergaben nach Cvs allerdings eine Reduktion der de novo Lipidsynthese (DNL). Damit einher gingen Stress-bedingte Änderungen der hepatischen Glukoneogenese und eine gesteigerte Fettsäureaufnahme in Hepatozyten. Die stress-induzierte Veränderungen der hepatischen Deacetylase- und Methyltransferase-Aktivität deuten auf eine langfristige Modulation der Transkription hin, die zu metabolischen Anpassungen führen könnte. Diese Befunde unterstreichen die Rolle von FGF21 bei der metabolischen Anpassung nach chronischem Stress und verdeutlichen die klinische Relevanz bei der Prognose und Behandlung von T2DM oder NAFLD bei Patienten, die an einer ernsten Stresserkrankung leiden.
Lizenz:	Urheberrechtsschutz
Fachbereich / Einrichtung:	Sonstige Einrichtungen/Externe » An-Institute » Deutsches Diabetes-Zentrum
Dokument erstellt am:	24.06.2020
Dateien geändert am:	24.06.2020
Promotionsantrag am:	11.02.2020
Datum der Promotion:	27.05.2020