Dokument: Veränderungen im Metabolismus und Inflammation der Leber unter Herzinsuffizienz in kardiomyozytenspezifischen p38MAP Kinase KO Mäusen

Titel:	Veränderungen im Metabolismus und Inflammation der Leber unter Herzinsuffizienz in kardiomyozytenspezifischen p38MAP Kinase KO Mäusen
Weiterer Titel:	Alterations in liver metabolism and inflammation due to heart failure in cardiac p38 MAP Kinase KO mice
URL für Lesezeichen:	https://docserv.uni-duesseldorf.de/servlets/DocumentServlet?id=53493
URN (NBN):	urn:nbn:de:hbz:061-20200629-105915-3
Kollektion:	Dissertationen
Sprache:	Deutsch
Dokumententyp:	Wissenschaftliche Abschlussarbeiten » Dissertation
Medientyp:	Text
Autor:	Nemmer, Jana Maria [Autor]
Dateien:	[Dateien anzeigen] Adobe PDF [Details] 2,06 MB in einer Datei [ZIP-Datei erzeugen] Dateien vom 18.06.2020 / geändert 18.06.2020
Beitragende:	Prof. Dr. Gödecke, Axel [Gutachter] PD Dr. Reifenberger, Julia [Gutachter]
Dewey Dezimal-Klassifikation:	600 Technik, Medizin, angewandte Wissenschaften » 610 Medizin und Gesundheit
Beschreibungen:	Herzinsuffizienz als eine der häufigsten internistischen Erkrankungen ist trotz therapeutischer Beeinflussung neuroendokriner Signalwege mit einer deutlich erhöhten Mortalität sowie Morbidität der Patienten vergesellschaftet. Dabei wird diese sowohl durch neuroendokrine Signale, als auch durch Veränderungen in Inflammation und Metabolismus charakterisiert und beeinflusst als systemische Erkrankung andere Organe. Nun stellt sich die Frage, inwiefern die Genexpression in der Leber als zentrales Stoffwechselorgan von der Herzinsuffizienz betroffen ist. Dementsprechend wurde in dieser Arbeit in einem Mausmodell analysiert, inwiefern es im Rahmen der Herzinsuffizienz zu einer ‚Interorgankommunikation’ im Sinne eines kardiohepatischen Syndroms kommt. Um das Zusammenspiel des Herzens und der Leber zu untersuchen wurde ein Mausmodell mit einem Tamoxifen-induzierbaren kardiomyozytenspezifischen KO der Proteinkinase p38MAPKα (iCMp38MAPKα KO) verwendet. Dabei wurde die Linksherzinsuffizienz innerhalb von 48h durch die Gabe von Angiotensin II erzeugt. Es stelllte sich rasch eine stark eingeschränkte systolische Pumpfunktion und eine deutliche Dilatation des linken Ventrikels sowie histologisch eine Lipidakkumulation und Infiltration von neutrophilen Granulozyten dar (Bottermann et al.). Darüber hinaus zeigte sich in früheren Arbeiten, dass eine Interaktion zwischen Herzen und Skelettmuskel mit einer Zunahme von pro-inflammatorischen Signalen und einem atrophischen Genexpressionsprogramm einhergeht (Leitner et al.). In dieser Arbeit wurde trotz ausgeprägter kardialer Dysunktion der iCMp38MAPKα KO Mäuse nach 48h AngII Behandlung in der Leber nur geringe Unterschiede hinsichtlich inflammatorischer Signale und Stoffwechselveränderungen im Vergleich zu den Kontrollen festgestellt. Eine Microarray-Analyse ergab jedoch 2194 unterschiedlich exprimierte hepatische Transkripte (p<0,05) in einem Vergleich von Kontrolle und iCMp38MAPKα KO nach 48h AngII Behandlung. Unter den am stärksten betroffenen Stoffwechselwegen (Ingenuity Pathway Analysis) waren inflammatorische und wichtige Stoffwechselwege nur geringfügig vertreten, welches sich durch die Ergebnisse der rt-PCR für ausgewählte Transkripte bestätigen ließ. Die 12 am stärksten veränderten Signalwege umfassten Wege des Tryptophan-, Nikotin- und Melatoninabbaus. Allerdings war nur ein geringer Teil der Gene dieser Stoffwechselwege betroffen und es gab keinen eindeutigen Hinweis auf eine Aktivierung oder Hemmung. Aufgrund der ektopischen Lipidakkumulation im Herzen, die vermutlich aus der Lipolyse des Fettgewebes bereitgestellt wird, wurde die Lipolyse mit Acipimox gehemmt. Diese Behandlung in Kombination mit der durch 48h AngII-induzierten Herzinsuffizienz führte zu einer signifikanten Hochregulation von Transkripten, die an inflammatorischen Signalen, Gluconeoegenese und Glykogenabbau beteiligt sind sowie zu einer reduzierten Expression von Genen, die in die Fettsäuresynthese involviert sind. Zusammenfassend lässt sich sagen, dass im Gegensatz zum Skelettmuskel, der eine deutliche Aktivierung eines atrophischen Genexpressionsprogramms in einem frühen Stadium der Entwicklung der Herzinsuffizienz zeigt, Veränderungen in der hepatischen Genexpression zu diesem Zeitpunkt geringer ausgeprägt sind. Wenn jedoch die Lipolyse gehemmt wird, verändert sich die Interorgankommunikation zwischen der Herzinsuffzienz und der Leber hinsichtlich des Stoffwechsel und der inflammatorischen Antwort. Heart failure as one of the most common internal diseases is associated with a significantly increased morbidity and mortality of patients. Heart failure is characterized by elevated neuroendocrine signals as well as by changes in cardiac inflammation and metabolism. However, heart failure is not an isolated disease of the heart, but rather a systemic disease as the failing heart also affects the function of remote organs. This raises the question to what extent gene expression in the liver as the central metabolic organ is affected by heart failure. Accordingly, this thesis analyses in a mouse model if cardiac insufficiency leads to 'interorgan communication' in the sense of a cardiohepatic syndrome. As heart failure model a tamoxifen inducible cardiomyocyte-specific KO of the protein kinase p38MAPKα (iCMp38MAPKα KO ) was used to investigate the interaction of the heart and the liver. In these mice a left heart failure was induced was generated within 48h by the administration of Angiotensin II. A highly compromised systolic pump function and an extensive dilatation of the left ventricle as well as a lipid accumulation and infiltration of neutrophil granulocytes are hallmarks of this model. Moreover, it earlier work showed, that an interaction between heart and skeletal muscle with an increase of pro-inflammatory signals and an atrophic gene expression program occurred. Using this model, this work demonstrates that despite the pronounced cardiac dysfunction of iCMp38MAPKα KO mice in the liver 48h AngII treatment induced only minor differences to controls regarding inflammatory signals and metabolism. A microarray analysis, however, revealed 2194 differently expressed hepatic transcripts (p<0.05) in a comparison of control and iCMp38MAPKα KO. Among the most affected canonical pathways (Ingenuity Pathway Analysis), inflammatory and major metabolic pathways were only slightly affected, which was confirmed by rt-PCR for selected transcripts. The 12 most strongly altered signaling pathways included pathways for tryptophan, nicotin and melatonin degradation. However, only a small fraction of genes assembled under these terms were affected and there was no clear dirctio towards activation or inhibition of these pathways. Due to the ectopic lipid accumulation in the heart which might be derived from adipose tissue lipolysis, lipolysis was inhibited using Acipimox. This treatment in combination with AngII- induced heart failure led to a significant upregulation of transcripts involved in inflammatory signals, gluconeoegenesis and glycogen degradation and a to reduced expression of genes involved in fatty acid synthesis. In summary, in contrast to the skeletal muscle, which shows a clear activation of an atrophic gene expression program at an early stage of heart failure development, alterations in hepatic gene expression are less well defined. However, when lipolysis is blocked, the inter-organ communication between the failing heart and the liver changes hepatic metabolism and inflammation.
Lizenz:	Urheberrechtsschutz
Fachbereich / Einrichtung:	Medizinische Fakultät
Dokument erstellt am:	29.06.2020
Dateien geändert am:	29.06.2020
Promotionsantrag am:	13.01.2020
Datum der Promotion:	10.06.2020