Dokument: Pathologie und Genetik großzelliger neuroendokriner Karzinome des Kolons und Rektums
| Titel: | Pathologie und Genetik großzelliger neuroendokriner Karzinome des Kolons und Rektums | |||||||
| URL für Lesezeichen: | https://docserv.uni-duesseldorf.de/servlets/DocumentServlet?id=53424 | |||||||
| URN (NBN): | urn:nbn:de:hbz:061-20200616-111027-9 | |||||||
| Kollektion: | Dissertationen | |||||||
| Sprache: | Deutsch | |||||||
| Dokumententyp: | Wissenschaftliche Abschlussarbeiten » Dissertation | |||||||
| Medientyp: | Text | |||||||
| Autor: | Boeck, Inga [Autor] | |||||||
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| Beitragende: | Prof. Dr. med. Anlauf, Martin [Gutachter] PD Dr. med. Feldt, Torsten [Gutachter] | |||||||
| Dewey Dezimal-Klassifikation: | 600 Technik, Medizin, angewandte Wissenschaften » 610 Medizin und Gesundheit | |||||||
| Beschreibungen: | Neuroendokrine Karzinome (NEC) des Kolons/ Rektums sind aggressive und seltene Tumoren. Mit der WHO-Klassifikation 2010 wurde erstmals die Entität der großzelligen neuroendokrinen Karzinome (LCNEC) von den kleinzelligen neuroendokrinen Karzinomen (SCNEC) abgegrenzt. Ziel der vorliegenden Arbeit ist eine umfassende pathologische Charakterisierung dieser Tumoren. Über einen Zeitraum von vier Jahren wurden an zwei Tumorzentren 455 Patienten mit kolorektalem Karzinom (KRK) operiert. Diese wurden retrospektiv immunhistochemisch auf das Vorhandensein spezifischer neuroendokriner Marker gescreent und drei in der WHO definierten Subgruppen gering differenzierter NEN zugeordnet (LCNEC, SCNEC, gemischt adenoneuroendokrine Karzinome (MANEC)). Diese wurden mit 16 immunhistochemischen Markern charakterisiert und molekularpathologisch auf therapeutisch/ prognostisch relevante Aberrationen hin untersucht. Zwei LCNEC-Zelllinien wurden etabliert und immunhistochemisch charakterisiert. Von den 455 KRK exprimierten 6,4 % (n=29) spezifische neuroendokrine Marker. Davon ließen sich 2,6 % LCNEC (n=12), 0,9 % SCNEC (n=4) und 0,7 % MANEC (n=3) zuordnen. Zusätzlich kristallisierte sich eine vierte Subgruppe der cribriformen adendoneuroendokrinen Karzinome (CCANE) heraus (n=9, 2,2 %). LCNEC und MANEC traten überwiegend rechtskolisch auf (83 % bzw. 67 %), wohingegen SCNEC und CCANE linkskolisch lokalisiert waren. Zum Zeitpunkt der Erstdiagnose lag oft ein UICC-Stadium IV vor (50 % LCNEC, 33 % MANEC, 75 % SCNEC, 56 % CCANE). Alle LCNEC exprimierten kräftig und homogen Synaptophysin, Pan-Zytokeratin und CK8/18. p53 wurde in 75 % (n=9), CDX2 wird in >80 % (n=10) exprimiert. Keine NEN-Subgruppe zeigte eine Expression von HER2/neu, c-Kit, SSTR2A oder SSTR5. Sowohl auf RNA-Ebene als auch auf Ebene der Proteinexpression war die aus dem kolorektalen LCNEC etablierte Zellkulturlinie (NEC-DUE2) mit diesen Befunden kongruent. Molekularpathologisch wiesen 58 % der LCNEC (n=7) eine V600E-BRAF-Mutation auf und 17 % (n=2) eine KRAS-Mutation in Codon 12 oder 13. C-Kit-Mutationen in den Exonen 9 und 11 oder EGFR-Mutationen in den Exonen 18, 19 oder 21 wurden nicht detektiert. LCNEC treten häufiger auf als angenommen und zeigen im Vergleich zu konventionellen Adenokarzinomen häufiger V600E-BRAF-Mutationen. Inwiefern daraus therapeutische Implikationen erwachsen, müssen weitere Studien zeigen.Neuroendocrine carcinomas (NEC) of the colon and rectum are aggressive and rare tumors. The WHO classification 2010 defines the entity of large cell NEC (LCNEC) and small cell NEC (SCNEC). This study provides a meticulous characterization of LCNEC regarding clinico-pathological aspects. Over a period of four years 455 patients with colorectal cancer have been undergone surgery in two huge tumor centers. After immunhistochemical staining with specific neuroendocrine markers they have been subdivided in three subgroups of high grade neuroendocrine neoplasms (high grade NEN): LCNEC, SCNEC and mixed adenoneuroendocrine carcinomas (MANEC). These were further characterized by 16 immunohistochemical stains and molecular markers with therapeutic and prognostic relevance. Two cell lines were established from LCNEC and extensively analyzed regarding expression of neuroendocrine markers. Using immunohistochemistry 6,4% (n=29) expressed specific neuroendocrine markers. These could be subdivided in LCNEC (2,6 %, n=12), SCNEC (0,9 %, n=4) and MANEC (0,7%, n=3). Furthermore, a fourth subgroup named cribriform adenoneuroendocrine carcinomas (CCANE, 2,2 %, n=9) was identified. LCNEC and MANEC occurred predominately in the right colon (83% and 67% respectively) whereas SCNEC and CCANE were located in the left colon. At the time of diagnosis patients presented with UICC stage IV (50% LCNEC, 33% MANEC, 75% SCNEC, 56% CCANE). All LCNEC strongly and homogeneously expressed synaptophysin, pan-cytokeratine and CK8/18. P53 was expressed in 75% (n=9) and CDX2 in >80% (n=10). None of the NEN subgroups stained for HER2/neu, c-Kit, SSTR2A or SSTR5. On a basis of RNA-level and protein expression the established cell line from colorectal LCNEC (NEC-DUE2) was maintaining these findings. 58% of LCNEC (n=7) harbored a V600E-BRAF-mutation and 17% (n=2) a KRAS-mutation (codon 12/ 13). C-Kit- or EGFR-mutations were detected in none of the tumors. LCNEC occur more often than appreciated in the past and frequently harbor V600E-BRAF mutations. Further studies are needed to define therapeutic implications. | |||||||
| Lizenz: |  Urheberrechtsschutz | |||||||
| Fachbereich / Einrichtung: | Medizinische Fakultät » Institute » Institut für Pathologie | |||||||
| Dokument erstellt am: | 16.06.2020 | |||||||
| Dateien geändert am: | 16.06.2020 | |||||||
| Promotionsantrag am: | 17.10.2019 | |||||||
| Datum der Promotion: | 04.06.2020 |
