Dokument: Die Rolle des Interleukin-6 Trans-Signalweges bei einer akuten LCMV-Infektion und Beteiligung am Leberschaden
| Titel: | Die Rolle des Interleukin-6 Trans-Signalweges bei einer akuten LCMV-Infektion und Beteiligung am Leberschaden | |||||||
| Weiterer Titel: | The role of the interleukin-6 trans signaling pathway in acute LCMV infection and involvement in liver damage | |||||||
| URL für Lesezeichen: | https://docserv.uni-duesseldorf.de/servlets/DocumentServlet?id=53356 | |||||||
| URN (NBN): | urn:nbn:de:hbz:061-20200605-113119-5 | |||||||
| Kollektion: | Dissertationen | |||||||
| Sprache: | Deutsch | |||||||
| Dokumententyp: | Wissenschaftliche Abschlussarbeiten » Dissertation | |||||||
| Medientyp: | Text | |||||||
| Autor: | M. Sc. Polz, Robin Thomas Siegfried [Autor] | |||||||
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| Beitragende: | Prof. Dr. rer. nat. Scheller, Jürgen [Gutachter] Lang, Philipp [Gutachter] | |||||||
| Stichwörter: | IL-6, LCMV, Trans-Signaling | |||||||
| Dewey Dezimal-Klassifikation: | 500 Naturwissenschaften und Mathematik » 540 Chemie | |||||||
| Beschreibungen: | Chronische Virusinfektion, ausgelöst durch Viren wie dem Hepatitis C Virus (HCV) sind ein globales Gesundheitsproblem und assoziiert mit einer Leberschädigung. Zur gezielten Charakterisierung des Infektionsverlaufs und der Entstehung eines Leberschadens eignet sich der Modellorganismus Mus musculus zusammen mit dem Lymphozytären-Choriomeningitis-Virus (LCMV). Essentiell für die Regeneration der Leber ist das pleiotrope Zytokin Interleukin-6 (IL-6), dass im Weiteren auch an Prozessen wie der Akute-Phase-Reaktion, Differenzierung von T-Zellen und der Vermittlung von anti- und proinflammatorischen Antwort beteiligt ist.
IL-6 vermittelt die Zellaktivierung hauptsächlich über den klassischen oder den Trans-Signalweg. Nur Zellen mit membranständigen IL-6 Rezeptoren (IL-6R) können, zusammen mit gp130, über den klassischen Signalweg aktiviert werden. Zusätzlich können alle Zellen mit gp130 durch einen Komplex aus IL-6 und dem löslichen IL-6R über den Trans-Signalweg aktiviert werden. Therapeutische Ansätze zur Blockade der IL-6.vermittelten Zellaktivierung bei rheumatoider Arthritis zeigten neben der gewünschten Verbesserung der Pathologie ebenfalls Nebenwirkungen wie ein erhöhtes Infektionsrisiko. Hierfür wird derzeit der spezifische Trans-signaling-Inhibitor sgp130Fc getestet zur Erhaltung der homöostatischen Funktionen von IL-6 und Unterdrückung der hauptsächlich negativen Auswirkungen des Trans-Signals. Durch Verwendung von Inhibitoren, transgenen Mäusen und dem Fusionsprotein Hyper-IL-6 konnte gezeigt werden, dass ohne Trans-signaling, sowie mit übermäßigem Trans-signaling eine erhöhte virusinduzierte Leberfibrose entsteht. Sowohl die Viruselimination, als auch die T-Zellfunktion waren durch Manipulation des IL-6-vermittelten Signals weitestgehend unbeeinflusst. Im Weiteren zeigte sich indirekt bei der Trans-signaling Maus eine virusinduzierte Regulation der IL-6R Expression. Zuletzt konnte durch leicht erhöhtes Trans-signaling eine effektivere Elimination der Viren aus dem Serum beobachtet werden. Zusammengenommen zeigt diese Studie, dass neben der Regulation des klassischen IL-6 Signals auch eine weitere Ebene der Regulation bezüglich des Trans-Signals vorliegt. Nur durch Feinabstimmung beider Signalwege kann die Regeneration der Leber umfassend erfolgen.Chronic viral infections caused by viruses such as the hepatitis C virus (HCV) are a global health problem and are associated with liver damage. The model organism Mus musculus infected with the lymphocytic choriomeningitis virus (LCMV) is a suitable targeted for the characterization of the course of infection and the development of liver damage. The pleiotropic cytokine interleukin-6 (IL-6) is essential for the regeneration of the liver and also involved in processes such as the acute phase reaction, differentiation of T cells and the mediation of anti-inflammatory and pro-inflammatory responses. IL-6 mediates cell activation mainly via the classic or the trans-signaling pathway. Only cells with membrane-bound IL-6 receptors (IL-6R), together with gp130, can be activated via the classic signaling pathway. In addition, all cells with gp130 can be activated by a complex of IL-6 and the soluble IL-6R via the trans-signaling pathway. Therapeutic approaches to block IL-6-mediated cell activation in rheumatoid arthritis showed beneficial effects as well as an increased risk of infection in addition to the desired improvement in pathology. The specific trans-signaling inhibitor sgp130Fc is currently being tested to maintain the homeostatic functions of IL-6 and to suppress the mainly negative effects of trans-signaling. By using inhibitors, transgenic mice and the fusion protein Hyper-IL-6, we could show that without trans-signaling and with excessive trans-signaling an increased virus-induced liver fibrosis occurs. Both virus elimination and T cell function were largely unaffected by manipulation of the IL-6 mediated signal. Furthermore, virus-induced regulation of IL-6R expression was shown indirectly in the trans-signaling mouse. Finally, a more effective elimination of the viruses from the serum could be observed through slightly increased trans-signaling. Taken together, this study shows that in addition to the regulation of the classic IL-6 signaling, there is also another level of regulation regarding the trans-signal. The liver can only be fully regenerated by fine-tuning both signaling pathways. | |||||||
| Lizenz: |  Urheberrechtsschutz | |||||||
| Fachbereich / Einrichtung: | Mathematisch- Naturwissenschaftliche Fakultät » WE Chemie » Biochemie | |||||||
| Dokument erstellt am: | 05.06.2020 | |||||||
| Dateien geändert am: | 05.06.2020 | |||||||
| Promotionsantrag am: | 17.01.2020 | |||||||
| Datum der Promotion: | 20.05.2020 |
