Dokument: The role of IL-6 trans-signaling in liver regeneration after partial hepatectomy
| Titel: | The role of IL-6 trans-signaling in liver regeneration after partial hepatectomy | |||||||
| Weiterer Titel: | Die Rolle von IL-6 Trans-signaling in der leberregeneration nach der partieller hepatectomy | |||||||
| URL für Lesezeichen: | https://docserv.uni-duesseldorf.de/servlets/DocumentServlet?id=53267 | |||||||
| URN (NBN): | urn:nbn:de:hbz:061-20200605-112123-8 | |||||||
| Kollektion: | Dissertationen | |||||||
| Sprache: | Englisch | |||||||
| Dokumententyp: | Wissenschaftliche Abschlussarbeiten » Dissertation | |||||||
| Medientyp: | Text | |||||||
| Autor: | MSc Fazel Modares, Nastaran [Autor] | |||||||
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| Beitragende: | Prof. Dr. Scheller, Jürgen [Gutachter] Prof. Dr. Lang, Philipp A. [Gutachter] | |||||||
| Stichwörter: | IL-6 trans-signaling, Liver regeneration, Partial hepatectomy | |||||||
| Dewey Dezimal-Klassifikation: | 500 Naturwissenschaften und Mathematik » 570 Biowissenschaften; Biologie | |||||||
| Beschreibungen: | IL-6 through its pleiotropic features is involved in different physiological and pathophysiological processes in the body. Classic signaling mediated by IL-6 through the membrane-bound IL-6R and gp130 is involved in regenerative and homeostatic processes. Few cell types express IL-6R such as hepatocytes, therefore classic signaling of IL-6 is limited to these cell types. Trans-signaling mediated by IL-6 through the soluble form of IL-6R and gp130 is involved in pathophysiological processes. In mice, the soluble form of IL-6R is generated through ADAM protease activity mainly ADAM10 and ADAM17. In the liver IL-6 is the main driver of the acute phase response. Furthermore, IL-6 is important for hepatocyte proliferation and subsequent liver regeneration. Previous reports highlighted the role of IL-6 in liver regeneration by subjecting IL-6 deficient mice to partial hepatectomy (PHX). Absence of IL-6 resulted in less hepatocyte proliferation leading to higher mortality after PHX. To date, contribution of each signaling pathway of IL-6 in liver regeneration after PHX is not clear.
In agreement with published data, we also observed higher mortality and reduced regeneration after injection of neutralizing IL-6 monoclonal antibodies and in IL-6R deficient mice after PHX. Albeit hepatocytes express IL-6R and are considered as cells targeted by classic signaling, selective blockade of IL-6 trans-signaling by soluble gp130Fc (sgp130Fc), resulted also in higher mortality and less proliferation in wildtype mice after PHX. To support our finding that IL-6 trans-signaling controls liver regeneration after PHX, we generated and characterized a novel mouse model in which all membrane-bound IL-6 receptors were converted to the soluble form of IL-6R (sIL-6R+/+ mice). These mice are only able to execute IL-6 trans-signaling. Regeneration and mortality of sIL-6R+/+ mice was undistinguishable from wild-type mice after PHX, suggesting that IL-6 trans-signaling somehow induced hepatocyte proliferation through JAK/STAT pathway resulting in liver regeneration in sIL-6R+/+ mice after PHX. Mechanistically, IL-6 trans-signaling induced hepatocyte growth factor (HGF) expression in hepatic stellate cells. It remains to be shown, if IL-6 directly induces hepatocyte regeneration or whether the detour via hepatic stellate cells and HGF expression is more important. In conclusion, the results showed that IL-6 trans-signaling is controlling liver regeneration following PHX.IL-6 ist durch seine pleiotrope Eigenschaft an verschiedenen physiologischen und pathophysiologischen Prozessen im Körper beteiligt. Der klassische Signalweg, hervorgerufen durch die Bindung von IL-6 an den membranständigen IL-6R und die Interaktion mit gp130, ist in regenerative und homöostatische Prozesse involviert. Da nur wenige Zelltypen, wie z.B. Hepatozyten, den IL-6R exprimieren, ist der klassische Signalweg von IL-6 auf diese Zelltypen beschränkt. Das durch IL-6 und die lösliche Form des IL-6R (sIL-6R) und gp130 vermittelte Trans-Signal spielt bei pathophysiologischen Prozessen eine große Rolle. In Mäusen wird die lösliche Form des IL-6R durch die Aktivität von ADAM-Proteasen, hauptsächlich ADAM10 und ADAM17, erzeugt. In der Leber ist IL-6 der Hauptregulator der Akute-Phase-Reaktion. Darüber hinaus spielt IL-6 eine wichtige Rolle bei der Proliferation von Hepatozyten und der Leberregeneration. Vorangegangene Arbeiten haben gezeigt, dass IL-6 defiziente Tiere eine verringerte Leberregeneration und erhöhte Mortalität nach partieller Hepatektomie (PHX) zeigen. Allerdings ist der Beitrag der verschiedenen Signalwege von IL-6 zur Leberregeneration bisher noch unklar. In Übereinstimmung mit publizierten Daten, konnte in dieser Arbeit eine reduzierte Regeneration und erhöhte Mortalität nach PHX in IL-6R defizienten Mäusen und in Mäusen, denen ein neutralisierender IL-6 Antikörper gespritzt wurde, nachgewiesen werden. Obwohl Hepatozyten den IL-6R exprimieren und daher als typische Zielzellen für das klassische IL-6 Signal gelten, führte eine selektive Blockade des IL-6 Trans-Signals durch lösliches gp130Fc (sgp130Fc) ebenfalls in einer reduzierten Regeneration und erhöhten Mortalität nach PHX. Um das Ergebnis, dass das IL-6 Trans-Signaling die Leberregeneration nach PHX steuert, zu untermauern, wurde die neue Mauslinie sIL-6R+/+ generiert, in der der gesamte membranständige IL-6R in den löslichen IL-6R überführt wurde. sIL-6R+/+ Mäuse können nur noch das IL-6 Trans-Signal ausführen. Regeneration und Mortalität nach PHX war in sIL-6R+/+ Mäusen und Wildtyp-Mäuse nicht unterscheidbar, was darauf hindeutete, dass das IL-6 Trans-Signal irgendwie die Proliferation von Hepatozyten durch den JAK/STAT Weg in sIL-6R+/+ Mäusen anregt. Eine mechanistische Erklärung ist, dass das IL-6 Trans-Signal die Expression von Hepatocyte Growth Factor (HGF) in 126 Hepatischen Sternzellen induziert. Es bleibt zu zeigen, ob das IL-6 Trans-Signal komplett indirekt über HGF oder auch direkt die Proliferation von Hepatozyten steuert. Zusammenfassend zeigen die Daten, dass das IL-6 Trans-Signal die Leberregeneration nach PHX kontrolliert. | |||||||
| Lizenz: |  Urheberrechtsschutz | |||||||
| Fachbereich / Einrichtung: | Medizinische Fakultät » Institute » Institut für Biochemie und Molekularbiologie II | |||||||
| Dokument erstellt am: | 05.06.2020 | |||||||
| Dateien geändert am: | 05.06.2020 | |||||||
| Promotionsantrag am: | 28.11.2019 | |||||||
| Datum der Promotion: | 15.05.2020 |
