Dokument: Die Rolle von Osteopontin für die Reparatur der Blut-Hirn-Schranke nach experimentellem Hirninfarkt

Titel:	Die Rolle von Osteopontin für die Reparatur der Blut-Hirn-Schranke nach experimentellem Hirninfarkt
URL für Lesezeichen:	https://docserv.uni-duesseldorf.de/servlets/DocumentServlet?id=53071
URN (NBN):	urn:nbn:de:hbz:061-20200526-104823-1
Kollektion:	Dissertationen
Sprache:	Deutsch
Dokumententyp:	Wissenschaftliche Abschlussarbeiten » Dissertation
Medientyp:	Text
Autor:	Späth, Kristina [Autor]
Dateien:	[Dateien anzeigen] Adobe PDF [Details] 34,03 MB in einer Datei [ZIP-Datei erzeugen] Dateien vom 21.04.2020 / geändert 21.04.2020
Beitragende:	Prof. Dr. Jander, Sebastian [Gutachter] PD Dr. Bönner, Florian [Gutachter]
Stichwörter:	Ischämischer Hirninfarkt, Osteopontin
Dewey Dezimal-Klassifikation:	600 Technik, Medizin, angewandte Wissenschaften » 610 Medizin und Gesundheit
Beschreibungen:	Der ischämische Schlaganfall zeigte in den letzten Jahren durch effektive Therapieverfahren in der Akutsituation eine zunehmend abnehmende Mortalität, ist aber weiterhin eine der häufigsten Todesursachen in Deutschland. Neben akuten Maßnahmen sind bislang keine Therapien etabliert, die die im Anschluss einsetzenden neuroregenerativen Mechanismen inklusive der Narbenbildung modulieren. Die nach einem Hirninfarkt einsetzende Narbenbildung spielt sowohl für die Demarkation der Läsion als auch für den Wiederaufbau der Blut- Hirn-Schranke eine wichtige Rolle. Osteopontin ist ein Phosphoglykoprotein, welches in verschiedenen physiologischen und pathologischen Mechanismen wichtige Funktionen einnimmt. Nach einem Schlaganfall konnten Osteopontin in verschiedenen Untersuchungen eher protektive Effekte zugeordnet werden. In dieser Arbeit wurde die Rolle von Osteopontin im Rahmen der Narbenbildung und beim Wiederaufbau der Blut- Hirn-Schranke nach experimentellem Hirninfarkt untersucht. In immunhistochemischen Färbungen in Osteopontin knock-out Mäusen zeigten sich die Astrozyten desorganisiert mit verminderter Orientierung der Astrozytenendfüße zur Läsion. Zudem ergab sich in immunhistochemischen Färbungen in den Osteopontin knock-out Mäusen eine erhöhte Extravasation von Immunglobulin G als Zeichen einer eingeschränkten Reparatur der Blut- Hirn-Schranke. Dieser Befund wurde durch eine verminderte Expression von Aquaporin-4 Kanälen an den Astrozytenendfüßen, einem wichtigen Bestandteil der Blut-Hirn-Schranke, im Rahmen einer Doppel-Immunfluoreszenzfärbung unterstützt. Darüber hinaus konnte in zwei unabhängigen Modellen mit starker Reduktion der Einwanderung hämatogener Makrophagen erstmalig gezeigt werden, dass Osteopontin überwiegend von Makrophagen und weniger von residenter Mikroglia produziert wird. Die astrozytäre Narbe zeigte sich in diesen Mausmodellen ebenso wie in den Osteopontin-defizienten Mäusen in ihrem Aufbau gestört. Zusammenfassend konnte somit gezeigt werden, dass Osteopontin von hämatogenen Makrophagen produziert wird und entscheidend an der Ausbildung einer intakten astrozytären Narbe sowie am Wiederaufbau der Blut-Hirn- Schranke nach einem Hirninfarkt beteiligt ist. Ischemic stroke has shown a decreasing mortality by effective treatment in the acute stadium over the last decade, but it is still one of the leading causes of death in Germany. Besides to the acute treatment no therapies have yet been established that modulate the subsequent neuroregenerative mechanisms, in-cluding scar formation. After brain infarction the onset of an intact scar tissue plays an important role for the demarcation of the lesion and for rebuilding the blood-brain barrier. Osteopontin is a phosphoglycoprotein that plays an important role in various physiological and pathological mechanisms. In various studies it was shown that osteopontin was more likely associated with protective effects after stroke. In the present work the role of osteopontin in scar formation and in rebuilding the blood-brain barrier after experimental brain infarction was investigated. In immunohistochemical stainings of osteopontin knock-out mice the astrocytes were disorganized with reduced orientation of the astrocytic processes towards the infarct core. In addition an increased extravasation of IgG as a sign of an impaired repair of the blood-brain barrier in osteopontin knock-out mice was detected in immunohistochemical stainings. These findings were supported by a decreased aquaporin-4 expression, a main water channel of the blood-brain-barrier, at the astrocytic endfeet in an immunofluorescent staining. Furthermore in two different mouse models with strongly reduced recruitment of hematogenous macrophages it could be shown for the first time that osteopontin is predominantly produced by macrophages than by resident microglia. In both of these mouse models the formation of the astrocytic scar tissue was similarly disturbed as in the osteopontin-deficient mice. In conclusion it could be shown, that OPN produced by hematogenous macrophages is critically involved in the formation of an intact astrocytic scar tissue and in rebuilding the blood-brain barrier after brain infarction.
Lizenz:	Urheberrechtsschutz
Fachbereich / Einrichtung:	Medizinische Fakultät
Dokument erstellt am:	26.05.2020
Dateien geändert am:	26.05.2020
Promotionsantrag am:	07.05.2019
Datum der Promotion:	06.02.2020