Dokument: Expressionsmuster hepatischer microRNAs und Schädigungsmarker bei einer an der Rattenleber induzierten warmen partiellen Ischämie mit Reperfusion: Einfluss von ischämischer Präkonditionierung oder pharmakologischer Vorbehandlung mit Taurin, einem TNF-α-Antagonisten oder einem IL-1-Rezeptorantagonisten
| Titel: | Expressionsmuster hepatischer microRNAs und Schädigungsmarker bei einer an der Rattenleber induzierten warmen partiellen Ischämie mit Reperfusion: Einfluss von ischämischer Präkonditionierung oder pharmakologischer Vorbehandlung mit Taurin, einem TNF-α-Antagonisten oder einem IL-1-Rezeptorantagonisten | |||||||
| URL für Lesezeichen: | https://docserv.uni-duesseldorf.de/servlets/DocumentServlet?id=53021 | |||||||
| URN (NBN): | urn:nbn:de:hbz:061-20200505-113328-8 | |||||||
| Kollektion: | Dissertationen | |||||||
| Sprache: | Deutsch | |||||||
| Dokumententyp: | Wissenschaftliche Abschlussarbeiten » Dissertation | |||||||
| Medientyp: | Text | |||||||
| Autor: | Kessler, Lisa [Autor] | |||||||
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| Beitragende: | Priv.-Doz. Dr. med. Sebastian Braun [Gutachter] PD Dr. med. Amin Polzin [Gutachter] | |||||||
| Dewey Dezimal-Klassifikation: | 600 Technik, Medizin, angewandte Wissenschaften » 610 Medizin und Gesundheit | |||||||
| Beschreibungen: | Leberteilresektionen und Lebertransplantationen führen zu einem Ischämie-Reperfusions-Schaden (IRS) der Leber, der mit einer Steigerung der postoperativen Morbidität und Mortalität assoziiert ist. Aufgrund der großen klinischen Relevanz des IRS ist die hepatoprotektive Präkonditionierung von besonderem Interesse. Da die zugrunde liegenden Mechanismen bisher unvollständig verstanden sind, wurde in dieser Studie die Bedeutung von microRNAs (miRNAs) für die hepatische Präkonditionierung untersucht und in Beziehung zu protektiven Effekten der Interventionen gesetzt.
In einem in vivo-Experiment der Ratte wurde die partielle warme Ischämie und Reperfusion (IR) der Leber sowie der Einfluss einer Vorbehandlung mit Taurin, einem IL-1-Rezeptorantagonisten (IL-1ra), einem TNF-α-Antagonisten sowie der ischämischen Präkonditionierung (IPC) untersucht. Es zeigte sich gegenüber der IR-Gruppe ein protektiver Effekt der Taurinvorbehandlung sowie der IPC anhand der Leberenzyme AST, ALT und LDH. Zur Quantifizierung des oxidativen Stresses wurde in dieser Arbeit die MDA-Konzentration sowie als Surrogatparameter der Akkumulation neutrophiler Granulozyten die MPO-Aktivität im Lebergewebe bestimmt. Als wichtiges hepatoprotektives Enzym wurde die Expression der HO-1 mRNA im Lebergewebe gemessen. miRNAs, für die bereits in anderen Studien Expressionsänderungen bei pathophysiologischen Veränderungen der Leber gezeigt werden konnten, wurden hinsichtlich ihrer hepatischen Expression nach IR bzw. nach Vorbehandlung mit nachfolgender IR untersucht (let-7b, let-7c, miR-21, miR-122, miR-142-3p, miR-148a und miR-223). Um mögliche Zielstrukturen der veränderten miR-223 zu identifizieren, wurde eine TargetScan-Analyse durchgeführt. In dieser Arbeit konnte kein Einfluss der hepatoprotektiven Vorbehandlung mit Taurin oder Präkonditionierung mit IPC auf MDA-Konzentration, MPO-Aktivität oder HO-1 mRNA-Expression nachgewiesen werden. Für die Vorbehandlung mit einem IL-1ra oder TNF-α-Antagonisten zeigte sich kein Anhalt für eine protektive Wirkung und ebenfalls kein Einfluss auf MDA-Konzentration, MPO-Aktivität und mRNA-Expression der HO-1. Nach Vorbehandlung mit Taurin zeigte sich im Vergleich mit alleiniger IR eine signifikant gesteigerte Expression der miR-223. Mögliche Zielstrukturen der miR-223 waren laut TargetScan-Analyse unter anderem DDIT4, RhoB und SIAH1. Diese Zielstrukturen können die Funktion von Neutrophilen oder Makrophagen beeinflussen, sodass möglicherweise die Immunantwort im Rahmen des IRS der Leber durch eine Steigerung der miR-223 nach Vorbehandlung mit Taurin gehemmt werden könnte. Zukünftige Studien müssen den kausalen Zusammenhang einer Expressionssteigerung der miR-223 nach Taurinbehandlung mit dem hepatoprotektiven Effekt näher beleuchten und somit weiter zum Verständnis der Bedeutung der miRNAs für präkonditionierende Mechanismen beitragen.Hepatic resection and liver transplantation result in hepatic ischemia-reperfusion injury (IRI) which leads to an increase in postoperative morbidity and mortality. Due to the high clinical relevance of IRI there is a special interest in hepatoprotective preconditioning. The mechanisms of hepatoprotective preconditioning are still partly unclear. Therefore, it was the aim of this study to evaluate the role of microRNAs (miRNAs) in hepatic preconditioning and the protective effects of ischemic and pharmacological pretreatment. The partial warm hepatic ischemia and reperfusion (IR) and the influence of pretreatment with taurine, an interleukin-1 receptor antagonist (IL-1ra), a TNF-α antagonist and ischemic preconditioning (IPC) were investigated in an in vivo-experiment with rats. The levels of liver enzymes AST, ALT and LDH showed a protective effect for pretreatment with taurine and IPC. To quantify oxidative stress we measured the concentration of MDA as well as MPO activitiy in liver tissue as a marker of neutrophil accumulation. We also measured the mRNA expression of the important hepatoprotective enzyme HO-1. Furthermore, we determined the expression of selected miRNAs for which other studies have shown altered expression levels due to pathophysiological changes of liver tissue (let-7b, let-7c, miR-21, miR-122, miR-142-3p, miR-148a und miR-223). The miRNA expression was measured after IR as well as after pretreatment and IR. A TargetScan analysis was used to identify possible targets of changed miR-223. In this study there was no effect of hepatoprotective pretreatment with taurine or IPC on MDA concentration, MPO activity or HO-1 mRNA expression. Pretreatment with an IL-1ra or TNF-α antagonist was not hepatoprotective and showed no effect on MDA concentration, MPO activity or HO-1 mRNA expression. Pretreatment with taurine prior to IR resulted in a significantly higher miR-223 expression compared to IR. Possible miR-223 targets were amongst others DDIT4, RhoB and SIAH1 according to TargetScan. Since all these possible targets affect neutrophil or macrophage function, the immune response during hepatic IRI could be inhibited by an increased miR-223 expression after pretreatment with taurine. Further studies are needed to investigate the causal association between increased miR-223 expression after pretreatment with taurine and the pretreatment’s hepatoprotective effect and to thereby contribute to a better understanding of the significance miRNAs may have for preconditioning mechanisms. | |||||||
| Lizenz: |  Urheberrechtsschutz | |||||||
| Fachbereich / Einrichtung: | Medizinische Fakultät | |||||||
| Dokument erstellt am: | 05.05.2020 | |||||||
| Dateien geändert am: | 05.05.2020 | |||||||
| Promotionsantrag am: | 29.07.2019 | |||||||
| Datum der Promotion: | 19.02.2020 |
