Dokument: Sekundärmetabolite von endophytischen Pilzen aus traditionelle Heilpflanzen : Pharmaforschung, Erhöhung der Diversität, Strukturaufklärung und Bioaktivität
| Titel: | Sekundärmetabolite von endophytischen Pilzen aus traditionelle Heilpflanzen : Pharmaforschung, Erhöhung der Diversität, Strukturaufklärung und Bioaktivität | |||||||
| Weiterer Titel: | Secondary Metabolites from Endophytic fungi derived from Traditional Medicinal Herbs: Drug Discovery, Diversity Enhancement, Structure Elucidation and Bioactivity | |||||||
| URL für Lesezeichen: | https://docserv.uni-duesseldorf.de/servlets/DocumentServlet?id=52881 | |||||||
| URN (NBN): | urn:nbn:de:hbz:061-20210518-131105-2 | |||||||
| Kollektion: | Dissertationen | |||||||
| Sprache: | Deutsch | |||||||
| Dokumententyp: | Wissenschaftliche Abschlussarbeiten » Dissertation | |||||||
| Medientyp: | Text | |||||||
| Autor: | Tran-Cong, Nam Michael [Autor] | |||||||
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| Beitragende: | Prof. Dr. Proksch, Peter [Gutachter] Prof. Dr. Kalscheuer, Rainer [Gutachter] | |||||||
| Stichwörter: | Pharmazeutische Biologie, Dissertation, endophytische Pilze, Sekundärmetabolite, Strukturaufklärung, NMR, HPLC | |||||||
| Dewey Dezimal-Klassifikation: | 500 Naturwissenschaften und Mathematik » 570 Biowissenschaften; Biologie | |||||||
| Beschreibungen: | Zusammenfassung
Naturstoffe aus Pilzen spielen eine große Rolle als Arzneistoffe und für die Entwickung von neuen Medikamenten. Diese vorliegende Disseration befasst sich mit Sekundärstoffen aus endophytischen Pilzen, um neue potenzielle Leitstrukturen gegen Tumore oder Mikroorganismen zu finden. Endophytische Pilze sind Organismen, welche in Pflanzen leben und ihre Wirte in der Abwehr von Fraßfeinden oder mikrobiellen Pathogenen unterstützen. Zwei der untersuchten endophytischen Pilze, welche in dieser vorliegenden Dissertation behandelt werden, wurden aus der traditionellen vietnamesischen Heilpflanze Houttuynia cordata isoliert: Talaromyces sp. and Trichocladium sp. Ein anderer endophytischer Pilz wurde aus einer anderen traditionellen Heilpflanze isoliert: Quercus robur. Diese vorliegende Dissertation wurden in Kapitel eingeteilt, welche drei vorbereitete bzw. bereits publizierte Manuskripte beinhaltet. 1. Thrombozytenaggregationshemmende Stoffe aus dem endophytischem Pilz Talaromyces sp. Der endophytische Pilz Talaromyces sp. wurde aus den Wurzeln einer vietnamesischen Heilpflanze namens Houttuynia cordata isoliert. Zwölf Verbindungen wurden aus der Reisfermentation des Pilzes erhalten. Alle Verbindungen besitzen eine ortho-Hydroxybenzoesäure-Grundstruktur. Durch die strukturelle Ähnlichkeit der Verbindungen 1 – 12 mit dem bekannten Thrombozytenaggregationshemmer Salicylsäure wurde vermutet, dass die isolierten Verbindungen diese Aktivität ebenfalls besitzen. Unter den isolierten Verbindungen besaß Altenusin mit einem IC50 Wert von 51,6 µM gegen humane Thrombozyten die beste aggregationshemmende Wirkung. Im Gegensatz zu anderen Gruppen zeigten die durchgeführten in vitro Assays keine Hemmung des Enzyms Cyclooxygenase durch Altenusin, sondern wiesen auf eine Modulation der Peroxisomal Proliferierenden Rezeptoren (PPAR) hin, die zur Aggregationshemmung führt. Anschließende vergleichende Untersuchungen von Altenusin mit dem bekannten PPAR Modulator Magnolol und Docking Studien deuten darauf hin, dass Altenusin auch an PPARgamma bindet. Diese Ergebnisse ergänzen vorausgegangene Berichte, welche Altenusin als Farsenoid X Rezeptor Modulator beschrieben. Farsenoid X Rezeptoren und PPAR Rezeptoren sind eng miteinander verwandt, sodass auch PPARs ein bedeutsames Target für Thrombozytenaggregation sind. 2. Projekt Erweiterung des Metabolitenprofils des endophytischen Pilzes Trichocladium sp. Der endophytische Pilz, Trichocladium sp., der aus den Wurzeln der Pflanze Houttuynia cordata isoliertwurde, wurde auf Reismediumkultiviert. Die chromatographische Aufarbeitung ergab ein neues Amidepsin Derivat (1) und ein neues reduziertes Azaphilon-Derivat (3), zusammen mit acht bekannten Verbindungen (4-11). Cocultivierung des Pilzes mit dem Bakterium Bacillus subtilis resultierte in der Isolation von einem weiteren neuen Naturstoff und in einer 10-fach erhöhten Ausbeute von Verbindung 11 Vergleich zu Kontrollkulturen. Darüber hinaus führten Kultivierungsversuche auf Erbsen anstatt auf Reis zur Isolation von einem neuen Sesquiterpen (13) und zwei bekannten Verbindungen. Nachdem 2% L-Tryptophan zum Reismedium hinzugegeben worden war, führte dies zur Isolation eines neuen Bismakrolaktons (15). Die Strukturen der neuen Naturstoffe wurden mittels HRESIMS, 1D und 2D NMR sowie mittels Vergleichen mit der Literatur bestimmt. Eine Kombination von TDDFT-ECD, TDDFT-SOR, DFT-VCD und DFT-NMR wurde angewendet, um sowohl die relative als auch die absolute Konfiguration von Verbindungen 13 und 15 zu bestimmen. Die Verbindungen 7, 11 und 15 zeigten eine starke Zytotoxizität gegen L5178Y Maus Lymphom Zellen mit IC50 Werten von jeweils 0,3, 0,5 und 0,2 µM. (Tran-Cong et al., 2019) 3. Furanoylsäure – Derivate aus dem endophytischem Pilz Coniothyrium sp. Der endophytische Pilz Coniothyrium sp. wurde aus den Blättern der Eiche Quercus robur isoliert. Reisfermentation des Pilzes führte zur Isolierung von zwei neuen Furanoylsäurenderivaten (1 und 2) und zwei bekannten Verbindungen. Die Strukturen der neuen Verbindungen wurden mittels 1D und 2D NMR als auch mit HRESIMS bestimmt. Alle isolierten Verbindungen wurden auf deren Zytotoxizität getestet, zeigten aber keine Aktivität.Fungal natural products are an important source for drugs and drug discovery. This dissertation describes investigations of bioactive secondary metabolites from endophytic fungi aiming to find new potential lead compounds acting as anti-cancer compounds or as antimicrobials. Endophytic fungi are organisms which live in plants as symbionts and mainly support their hosts by contributing to their defence against herbivores or against facultative or obligate pathogens. Talaromyces sp. and Trichocladium sp., two of the endophytic fungi described in this dissertation, were isolated from a traditional Vietnamese herbal plant Houttuynia cordata. Additionally, the third studied endophytic fungus Coniothyrium sp.was isolated from the medicinal plant Quercus robur. This dissertation is divided into 8 chapters corresponding to three publications/manuscript drafts which are ready for submission or presently under review. 1. Project Antiplatelet compounds from the endophytic fungus Talaromyces sp. “Twelve natural products obtained from the endophytic fungus Talaromyces sp. were studied for their effects on the aggregation of human platelets. All compounds featured an ortho-hydroxylated benzoic acid moiety reminiscent of salicylic acid. Among the different metabolites the mycotoxin altenusin proved to be the most promising inhibitor of collagen induced thrombozyte aggregation with an IC50 value of 29.6 µM. In contrast to earlier reports by other groups, our in vitro assays indicated no inhibition of cyclooxygenases, but rather modulation of peroxisome proliferator-activated receptors (PPARs) as the most plausible target of altenusin. Comparison of altenusin with the known PPAR modulator magnolol and molecular docking studies indicated binding of altenusin to the magnolol binding pocket of PPARγ. These results complement earlier reports of altenusin binding to closely related farsenoid X receptors and showcase the importance of PPARs as relevant targets for inhibition of thrombozyte aggregation.”, abstract taken from draft 2. Project Expanding the metabolic profile of the endophytic fungus Trichocladium sp. “The endophytic fungus Trichocladium sp. isolated from roots of Houttuynia cordata was cultured on solid rice medium, yielding a new amidepsine derivative (1) and a new reduced spiro azaphilone derivative (3) together with eight known compounds (4–11). Co-cultivation of Trichocladium sp. with Bacillus subtilis resulted in induction of a further new compound (2) and a 10-fold increase of 11 compared to the axenic fungal culture. Moreover, when the fungus was cultivated on peas instead of rice, a new sesquiterpene derivative (13) and two known compounds (12 and 14) were obtained. Addition of 2% tryptophan to rice medium led to the isolation of a new bismacrolactone (15). The structures of the new compounds were elucidated by HRESIMS, 1D and 2D NMR as well as by comparison with the literature. A combination of TDDFT-ECD, TDDFT-SOR, DFT-VCD and DFT-NMR calculations were applied to determine the absolute and relative configurations of 13 and 15. Compounds 7, 11 and 15 exhibited strong cytotoxicity against the L5178Y mouse lymphoma cell line with IC50 values of 0.3, 0.5 and 0.2 mM, respectively.”, (Tran-Cong et al., 2019) 3. Project Furoic Acid Derivatives from the Endophytic Fungus Coniothyrium sp. „The endophytic fungus Coniothyrium sp. was isolated from leaves of Quercus robur. Fermentation of this fungus on solid rice medium yielded two new furoic acid derivatives (1 and 2) and two additional known compounds. The structures of the new compounds were determined by extensive analysis of 1D and 2D NMR spectra as well as HRMS data. All isolated compounds were tested for their cytotoxicity but proved to be inactive.“ , (Tran-Cong et al., 2020) | |||||||
| Rechtliche Vermerke: | Sperrvermerk vom 07.04.2020 bis 06.04.2021 | |||||||
| Lizenz: |  Urheberrechtsschutz | |||||||
| Fachbereich / Einrichtung: | Mathematisch- Naturwissenschaftliche Fakultät » WE Pharmazie » Pharmazeutische Biologie und Biotechnologie | |||||||
| Dokument erstellt am: | 18.05.2021 | |||||||
| Dateien geändert am: | 18.05.2021 | |||||||
| Promotionsantrag am: | 29.10.2019 | |||||||
| Datum der Promotion: | 18.12.2019 |
