Dokument: Modifikation privilegierter Strukturelemente zur Synthese neuer Arzneistoffkandidaten als Lipid-Modulatoren und Antiinfektiva

Titel:	Modifikation privilegierter Strukturelemente zur Synthese neuer Arzneistoffkandidaten als Lipid-Modulatoren und Antiinfektiva
URL für Lesezeichen:	https://docserv.uni-duesseldorf.de/servlets/DocumentServlet?id=52573
URN (NBN):	urn:nbn:de:hbz:061-20200306-143906-5
Kollektion:	Dissertationen
Sprache:	Deutsch
Dokumententyp:	Wissenschaftliche Abschlussarbeiten » Dissertation
Medientyp:	Text
Autor:	Brückmann, Hjördis Janet Nikola Volka [Autor]
Dateien:	[Dateien anzeigen] Adobe PDF [Details] 5,80 MB in einer Datei [ZIP-Datei erzeugen] Dateien vom 06.03.2020 / geändert 06.03.2020
Beitragende:	Prof. Dr. Stark, Holger [Gutachter] Prof. Dr. Kurz, Thomas [Gutachter]
Dewey Dezimal-Klassifikation:	500 Naturwissenschaften und Mathematik » 540 Chemie
Beschreibung:	Die sog. privilegierten Strukturelemente beschreiben eine Gruppe von Strukturmotiven, die mit einer großen Anzahl an Zielstrukturen interagieren können. Selektivität dieser Strukturen kann durch Modifikationen generiert werden. Daher stellen privilegierte Strukturelemente vielversprechende Startpunkte für die Synthese neuer Arzneistoffkandidaten dar. In der vorliegenden Arbeit wurde sich mit Biphenylen, Benzimidazolen, sowie deren Konstitutionsisomere Imidazo[1,2α]pyridine, Tetrazolen und Thiazolen beschäftigt. Sie wurden aufgrund ihres lipophilen Charakters zur Synthese neuer Lipid-Modulatoren und Antiinfektiva, insb. Tuberkulostatika, herangezogen. Als Leitstruktur zur Synthese neuer Antiinfektiva diente das Ethylendiamin-Derivat SQ109 und das 2 Aminothiazol-Derivat SKI II. Durch Insertion des 2-Aminothiazol-Elements in die SQ109-Struktur wurde die Lipophilie gesteigert, um die pharmakokinetischen Eigenschaften gegenüber der basischen Leitstruktur zu verbessern. Aufgrund der einhergehenden Verschlechterung der Wasserlöslichkeit zeigte einzig das SKI-II-Derivat 94 moderate Aktivität in den angewandten Testsystemen. Im Rahmen der Lipid-Modulatoren wurde sich mit der Sphingolipid- und der Arachidonsäurekaskade, im speziellen der Leukotrienkaskade beschäftigt. In der Sphingolipidkaskade wurden Inhibitoren der Sphingosinkinasen (SK) untersucht, die die Reaktion von Sphingosin zu Sphingosin-1-phosphat katalysieren und in zahlreiche physiologische und pathophysiologische Prozesse eingreifen. Die synthetisierten Substanzen orientieren sich an den Leitstrukturen SKI-II und SQ109. Die Verbindungen 66, 73 und 94 zeigten höhere inhibitorische Potenz als SKI-II und mit einer SK2-Präferenz ein unterschiedliches pharmakologisches Profil. Damit können sie als vielversprechende Arzneistoffkandidaten und pharmakologische Werkzeuge dienen, um die Funktionen der Sphingosinkinase weiter aufzuklären. Die Signalmoleküle der Leukotrienkaskade spielen unter anderem in immunmodulatorischen, Proliferations- und Differenzierungsprozessen eine essentielle Rolle. In dieser Arbeit wurde der BLT2-Rezeptor, dessen endogene Liganden das Leukotrien LTB4 und das Prostaglandin-Derivat 12-HHT sind und dem zusätzlich eine Rolle im Schmerzgeschehen zugeschrieben wird, und die 5-Lipoxygenase (5 LO), die die zweistufige Umwandlung von Arachidonsäure zu LTA4 katalysiert, als Zielstrukturen bearbeitet. Auf Grundlage des BLT2 Agonisten CAY10583 wurden verschiedene Derivate mit Biphenyl-, Benzimidazol-, Imidazo[1,2α]pyridin- und Tetrazol-Partialstruktur synthetisiert, sowie direkte CAY10583-Analaoga. Während die Testung der direkten Analoga (20, 21, 22), Hinweise auf eine antagonistische Wirkung dieser Strukturen geben, stehen die Testergebnisse der weiteren Substanzen aus. Für die Synthese neuer 5-LO-Inhibitoren wurden die Thiazol-Derivate SKI-II und ST 1748 herangezogen. Für die Analoga der Leitstruktur SKI-II bestätigt sich eine Aktivität im zellbasierten und zellfreien Enzym-Assay im ein- bis zweistelligen micromolaren Bereich in ähnlicher Größenordnung. Aufgrund der Kombination beider Assay-Systeme kann sowohl auf eine direkte Inhibition der 5-LO durch die Derivate als auch auf deren Membrangängigkeit geschlossen werden. Diese Strukturen sind interessante Kandidaten zur weiteren Aufklärung des inhibitorischen Mechanismus. Die Modifikationen des Hydroxythiazol-Derivats ST-1748 befinden sich zum Zeitpunkt der Anfertigung dieser Arbeit in der biologischen Testung. Da es sich bei 4-Hydroxythiazol um ein Fluorophor handelt, wurden Absorptions- und 3D-Emissionsspektren der Verbindungen aufgenommen. Die Verbindungen 126, 140, 141 und 142 (Abb. 46) zeigten große Fluoreszenz-Intensitäten und Stokes-Shifts von 120 nm bis 180 nm. Sie stellen potentielle Fluoreszenz-Liganden der 5-LO dar und können als pharmakologische Werkzeuge zur Assay-Entwicklung und Funktions- bzw. Lokalisations-Aufklärung des Enzyms beitragen.
Lizenz:	Urheberrechtsschutz
Fachbereich / Einrichtung:	Mathematisch- Naturwissenschaftliche Fakultät » WE Pharmazie » Pharmazeutische und Medizinische Chemie
Dokument erstellt am:	06.03.2020
Dateien geändert am:	06.03.2020
Promotionsantrag am:	04.07.2019
Datum der Promotion:	07.10.2019