Dokument: Einfluss der chronisch-entzündlichen Darmerkrankung auf die Entwicklung und Progression der Atherosklerose im Mausmodell
| Titel: | Einfluss der chronisch-entzündlichen Darmerkrankung auf die Entwicklung und Progression der Atherosklerose im Mausmodell | |||||||
| Weiterer Titel: | Impact of chronic inflammatory bowel disease on the development and progression of atherosclerosis in a mouse model | |||||||
| URL für Lesezeichen: | https://docserv.uni-duesseldorf.de/servlets/DocumentServlet?id=52465 | |||||||
| URN (NBN): | urn:nbn:de:hbz:061-20210713-110226-4 | |||||||
| Kollektion: | Dissertationen | |||||||
| Sprache: | Deutsch | |||||||
| Dokumententyp: | Wissenschaftliche Abschlussarbeiten » Dissertation | |||||||
| Medientyp: | Text | |||||||
| Autor: | Ostendorf, Yanina [Autor] | |||||||
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| Beitragende: | Prof. Dr. Grandoch, Maria [Gutachter] Prof. Dr. Rüther, Ulrich [Gutachter] | |||||||
| Stichwörter: | Atherosklerose; chronisch-entzündliche Darmerkrankung; Neutrophile | |||||||
| Dewey Dezimal-Klassifikation: | 600 Technik, Medizin, angewandte Wissenschaften » 610 Medizin und Gesundheit | |||||||
| Beschreibungen: | Die chronisch-entzündliche Darmerkrankung (CED) ist eine weit verbreitete Erkrankung mit steigender Prävalenz. Die Erkrankung zeichnet sich durch eine rezidivierende chronische Inflammation des Magen-Darmtraktes aus. Zudem stellt die CED ein erhöhtes Risiko für das Auftreten kardiovaskulärer Erkrankungen wie der koronaren Herzkrankheit (KHK) dar. Der KHK liegt häufig eine Atherosklerose zugrunde, die durch die progrediente Entwicklung von Läsionen in der Gefäßwand charakterisiert ist. Die Erosion oder Ruptur dieser Läsionen verursacht Stenosen, die - je nach Lokalisation - einen Schlaganfall oder Myokardinfarkt herbeiführen können. Es wurde gezeigt, dass CED Patienten vor allem in der aktiven Inflammationsphase ein erhöhtes Risiko für eine KHK aufweisen, jedoch sind die zugrundeliegenden Mechanismen bis heute nicht im Einzelnen geklärt. Zur Entwicklung neuer Therapieansätze ist daher die Aufklärung der Pathomechanismen von großer Bedeutung. Zu diesem Zweck wurde in der vorliegenden Arbeit ein murines Komorbiditätsmodell etabliert, um so die Entwicklung und Progression der Atherosklerose in Apolipoprotein E (ApoE)-defiziente Mäusen mit einer begleitenden Dexatrannatriumsulfat (DSS)-induzierten Kolitis zu untersuchen. Nach fünf Entzündungszyklen wurde zunächst die chronische intestinale Inflammation anhand der reduzierten Gewichtszunahme und des Verlustes der Kryptenarchitektur des Kolons in den Kolitis-Tieren verifiziert. Die Analyse der Progression der Atherosklerose in den Tieren wies sowohl einen gesteigerten aortalen Plaque-Besatz, als auch ein erhöhtes Plaque-Volumen in der A. brachiocephalica auf. Um die zugrundeliegenden Mechanismen der verstärkten Atherogenese zu identifizieren, wurden nachfolgend frühere Zeitpunkte im Krankheitsverlauf der CED untersucht. Es konnte gezeigt werden, dass durch die repetitive intestinale Inflammation granulocyte colony-stimulating factor (G-CSF) freigesetzt wird, wodurch es zu einer gesteigerten Hämatopoese und Myoelopoese sowie einer Voraktivierung der neutrophilen Granulozyten im Knochenmark kommt. Letztere zeichnet sich durch eine erhöhte mRNA Expression von Adhäsionsmolekülen aus. Auch in der Zirkulation und der aortalen Gefäßwand konnten mehr neutrophile Granulozyten detektiert werden, so dass zu vermuten ist, dass es zu einer gesteigerten Freisetzung der voraktivierten Zellen aus dem Knochenmark in die Zirkulation mit nachfolgender Adhäsion an das Gefäßendothel und Einwanderung in die Gefäßwand kommt. Durch eine Antikörper-mediierte Depletion der neutrophilen Granulozyten konnte schließlich ihr bedeutsamer atherogener Stellenwert im Kontext der CED gezeigt werden: die spezifische Depletion neutrophiler Granulozyten innerhalb der aktiven Phase der intestinalen Inflammation halbierte den aortalen Plaque-Besatz der behandelten Tiere im Vergleich zu nicht-behandelten Tieren mit Kolitis. Zusammenfassend konnte die Arbeit die quantitativen und qualitativen Veränderungen neutrophiler Granulozyten hin zu einem adhäsiveren Phänotyp als einen bedeutsamen Faktor der verstärkten Atherogenese und –progression in Mäusen mit chronischer Kolitis identifizieren.Chronic inflammatory bowel disease (IBD) is a widespread disease with increasing prevalence. The disease is characterized by relapsing chronic inflammation of the gastrointestinal tract. In addition, IBD represents an increased risk for the development of cardiovascular diseases such as coronary heart disease (CHD). Coronary artery disease is often caused by atherosclerosis, which is characterized by the progressive development of lesions in the vascular wall. The erosion or rupture of these lesions causes stenoses which, depending on their location, can lead to stroke or myocardial infarction. It has been shown that IBD patients have an increased risk of coronary heart disease, especially in the active phase of inflammation, but the underlying mechanisms have not yet been clarified. Therefore, the elucidation of pathomechanisms is of great importance for the development of new therapeutic approaches. For this purpose, a murine comorbidity model was established in the present work to investigate the development and progression of atherosclerosis in apolipoprotein E (ApoE)-deficient mice with accompanying dexatran sodium sulfate (DSS)-induced colitis. After five inflammatory cycles, chronic intestinal inflammation was first verified by reduced weight gain and loss of colonic cryptarchitecture in colitis animals. The analysis of the progression of atherosclerosis in the animals showed an increased aortic plaque population as well as an increased plaque volume in the brachiocephalica. In order to identify the underlying mechanisms of enhanced atherogenesis, earlier time points in the progress of IBD were investigated. It was shown that repetitive intestinal inflammation releases granulocyte colony-stimulating factor G-CSF, resulting in increased hematopoiesis and myoelopoiesis as well as pre-activation of neutrophil granulocytes in the bone marrow. The activation is characterized by increased mRNA expression of adhesion molecules. Also, more neutrophil granulocytes could be detected in the circulation and the aortic vessel wall, so that it can be assumed that there is an increased release of the pre-activated cells from the bone marrow into the circulation with subsequent adhesion to the vessel endothelium and immigration into the vessel wall. The specific depletion of neutrophil granulocytes during the active phase of intestinal inflammation halved the aortic plaque population of the treated animals compared to untreated animals with colitis. In summary, the study identified the quantitative and qualitative changes of neutrophil granulocytes towards a more adhesive phenotype as a significant factor of increased atherogenesis and progression in mice with chronic colitis | |||||||
| Lizenz: |  Urheberrechtsschutz | |||||||
| Fachbereich / Einrichtung: | Mathematisch- Naturwissenschaftliche Fakultät | |||||||
| Dokument erstellt am: | 13.07.2021 | |||||||
| Dateien geändert am: | 13.07.2021 | |||||||
| Promotionsantrag am: | 16.10.2019 | |||||||
| Datum der Promotion: | 22.11.2019 |
