Dokument: Einfluss der Dipeptidylpeptidase-4-Inhibitoren Saxagliptin und Sitagliptin auf die Entwicklung und zelluläre Komposition atherosklerotischer Plaques im Mausmodell der diätinduzierten Insulinresistenz
| Titel: | Einfluss der Dipeptidylpeptidase-4-Inhibitoren Saxagliptin und Sitagliptin auf die Entwicklung und zelluläre Komposition atherosklerotischer Plaques im Mausmodell der diätinduzierten Insulinresistenz | |||||||
| URL für Lesezeichen: | https://docserv.uni-duesseldorf.de/servlets/DocumentServlet?id=52185 | |||||||
| URN (NBN): | urn:nbn:de:hbz:061-20200210-075940-5 | |||||||
| Kollektion: | Dissertationen | |||||||
| Sprache: | Deutsch | |||||||
| Dokumententyp: | Wissenschaftliche Abschlussarbeiten » Dissertation | |||||||
| Medientyp: | Text | |||||||
| Autor: | Gerfer, Stephen [Autor] | |||||||
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| Beitragende: | Prof. Dr. Grandoch, Maria [Gutachter] Prof. Dr. rer. nat. Gerdes, Norbert [Gutachter] | |||||||
| Stichwörter: | Atherosklerose, Diabetes mellitus | |||||||
| Dewey Dezimal-Klassifikation: | 600 Technik, Medizin, angewandte Wissenschaften » 610 Medizin und Gesundheit | |||||||
| Beschreibungen: | Der Diabetes mellitus (DM), eine Stoffwechselerkrankung mit hoher Prävalenz, weist durch einhergehende Komplikationen eine erhöhte Morbiditäts- und Mortalitätsrate auf. Vor allem kardiovaskuläre Folgeschäden des DM zählen zu den häufigsten Todesursachen weltweit. Die Atherosklerose, ursächlich für kardiovaskuläre Ereignisse wie periphere arterielle Verschlusskrankheit, Schlaganfall und Herzinfarkt, wird im Rahmen des DM durch erhöhte Blutglukosespiegel und oxidativen Stress begünstigt. Zur Therapie des DM werden neben Insulin auch orale Antidiabetika (OAD) wie Dipeptidylpeptidase-4-Inhibitoren (DPP-4-I) eingesetzt. Saxagliptin und Sitagliptin, zwei Vertreter der DPP-4-I, hemmen den Abbau von Inkretinhormonen, was zur Verstärkung postprandialer Insulinsekretion und somit zu einer konsekutiven Blutzuckersenkung führt. Neben der reinen Blutzuckersenkung hat aus den genannten Gründen insbesondere das kardiovaskuläre Risikoprofil OAD einen großen Stellenwert. Ziel dieser Arbeit ist es daher, die Auswirkung von Saxagliptin und Sitagliptin sowohl auf metabolische Parameter als auch Atherosklerose in einem Mausmodell mit gesteigerter Atherosklerosebildung und diätinduzierter Insulinresistenz zu untersuchen und mögliche geschlechts- und substanzspezifische Effekte zu detektieren. Dazu erfolgten metabolische Untersuchungen, Bestimmung der DPP-4 Aktivität und histologische Aufarbeitung muriner Herzen und Aorten. Ein direkter Vergleich zwischen den Geschlechtern hinsichtlich DPP-4-I vermittelter Wirkungen auf metabolische Parameter und Atherosklerose wurden bisher nicht beschrieben. Diese Arbeit zeigt trotz fehlender Effekte auf Glukosespiegel und Körpergewicht im Geschlechtervergleich deutliche Unterschiede hinsichtlich der Atherogenese und der zellulären Komposition atherosklerotischer Plaques. In den weiblichen Tieren zeigte sich die basale Plaquelast, der Kollagen- und Biglykangehalt im Vergleich zu den Männchen deutlich erhöht und sie reagierten auch hinsichtlich DPP-4-I vermittelter Effekte auf die Plaquematrix deutlich günstiger. So war der Gehalt an dicht gepacktem Kollagen unter DPP-4-I Therapie erhöht, was auf eine erhöhte Plaquestabilität hindeuten könnte. Die atherosklerotischen Läsionen in den männlichen Tieren waren kleiner, wiesen aber einen höheren Makrophagengehalt unter Sitagliptintherapie auf. Der direkte Substanzvergleich zeigte eine deutliche Blutzuckersenkung unter DPP-4-I Therapie im oralen Glukose-toleranztest in den Männchen und Saxagliptin scheint einen Effekt auf den Kollagengehalt unter Steigerung atherosklerotischer Plaques zu haben. Somit wurden für die diskutierten DPP-4-I sowohl geschlechts-, als auch substanzspezifische Unterschiede aufgezeigt.Diabetes mellitus (DM) is a highly prevalent metabolic disease with high rates of morbidity and mortality due to disease-mediated complications. Especially cardiovascular complications lead to increased morbidity of patients with DM, which is therefore one of the ten most lethal diseases worldwide. Atherosclerosis causes peripheral arterial disease, stroke and ischemic heart attack and is triggered by high levels of blood glucose and oxidative stress in patients with DM. In the pharmacologic therapy of DM oral antihyperglycemics such as the dipeptidylpeptidase-4-inhibitors (DPP-4-I) are used alongside insulin and other oral antidiabetics. Saxagliptin and sitagliptin, two DPP-4-I, inhibit the degradation of incretin hormones and lead to a reduction of postprandial blood glucose through elevated insulin secretion. In addition to the reduction of the blood glucose, the cardiovascular safety profile plays a major role in antidiabetic drugs. The aim of this study is to examine the effects of saxagliptin and sitagliptin on metabolic parameters and the cardiovascular system with regard to gender- and substance-specific differences. In order to do so, the influence of both mentioned DPP-4-I was investigated by focusing on the genesis of atherosclerosis in a mice model with elevated atherogenesis and diet-induced insulin resistance. Metabolic tests with determination of blood glucose and body fat, determination of DPP-4 activity, as well as histologic investigation of the murine aorta and heart were conducted. In particular, a direct comparison of female and male laboratory animals with regard to DPP-4-I mediated effect on metabolic parameters and their impact on atherosclerosis has not been described in previous studies to date. The present study shows significant differences in atherogenesis and composition of atherosclerotic plaques between the sexes and treatment groups. Nevertheless, no gender-specific effects on blood glucose and body weight were observed. Female mice showed a higher basal plaque load and the content of biglycan and collagen was significantly higher than in males. Furthermore, female mice displayed a more favorable effect regarding DPP-4-I mediated impact on atherosclerotic plaque matrix. The content of densely packed collagen was significantly higher under DPP-4-I therapy, which could hint at a plaque stabilizing effect. The smaller atherosclerotic lesions in the males showed a significantly increased macrophage content under sitagliptin treatment. A direct comparison of the substances exhibited a decrease in the blood sugar levels for both DPP-4-I with regard to the oral glucose tolerance test in the male and saxagliptin seems to have a substance-specific effect on the collagen content when increasing atherosclerotic plaques. Thus, gender and substance-specific effects were shown for the discussed DPP-4-I saxagliptin and sitagliptin. | |||||||
| Lizenz: |  Urheberrechtsschutz | |||||||
| Fachbereich / Einrichtung: | Medizinische Fakultät | |||||||
| Dokument erstellt am: | 10.02.2020 | |||||||
| Dateien geändert am: | 10.02.2020 | |||||||
| Promotionsantrag am: | 13.08.2019 | |||||||
| Datum der Promotion: | 23.01.2020 |
