Dokument: HERV-W ENV protein leads to a differentiation blockade in oligodendroglial precursor cells via nitrosative stress

Titel:	HERV-W ENV protein leads to a differentiation blockade in oligodendroglial precursor cells via nitrosative stress
Weiterer Titel:	Das Hüllprotein HERV-W ENV führt über nitrosativen Stress zu einer Differenzierungsblockade in oligodendroglialen Vorläuferzellen
URL für Lesezeichen:	https://docserv.uni-duesseldorf.de/servlets/DocumentServlet?id=52164
URN (NBN):	urn:nbn:de:hbz:061-20200204-114358-2
Kollektion:	Dissertationen
Sprache:	Englisch
Dokumententyp:	Wissenschaftliche Abschlussarbeiten » Dissertation
Medientyp:	Text
Autor:	Förster, Moritz [Autor]
Dateien:	[Dateien anzeigen] Adobe PDF [Details] 1,62 MB in einer Datei [ZIP-Datei erzeugen] Dateien vom 01.02.2020 / geändert 01.02.2020
Beitragende:	Univ.-Prof. Dr. rer. nat. Küry, Patrick [Gutachter] Univ.-Prof. Dr. med. Timm, Jörg [Gutachter]
Stichwörter:	Multiple Sclerosis, OPC, HERV-W, Remyelination, Nitrosative stress, TLR4, iNOS, Oligodendrocytes
Dewey Dezimal-Klassifikation:	600 Technik, Medizin, angewandte Wissenschaften » 610 Medizin und Gesundheit
Beschreibungen:	Multiple sclerosis (MS) is a chronic inflammatory autoimmune disease of the central nervous system (CNS) of yet unknown etiology. Its main histopathological hallmark is the destruction of the axon-sheathing myelin which is crucial for signal transmission. Remyelination in the CNS, i.e. the replacement of lost myelin sheaths, is based on the differentiation of oligodendroglial precursor cells (OPCs). However, this process is overall limited and influenced by numerous extrinsic and intrinsic factors that determine its speed and success. This is of particular pathophysiological relevance as insufficient remyelination ultimately leads to axonal degeneration manifesting itself in brain atrophy and increasing progressive clinical impairment. So-called human endogenous retroviruses (HERVs) are discussed to be such a differentiation-influencing factor. HERVs of the family W (HERV-W) have been isolated in 53% -100% of blood and CSF samples of MS patients and are associated with a generally unfavourable disease course in terms of more rapid disability progression and a higher conversion rate to the chronic progressive disease course. The work presented here investigates how the envelope protein ENV of this virus family interacts with OPCs and influences their ability to mature and produce myelin. To this end, in vitro HERV-W ENV stimulation experiments were performed in rat OPC primary cultures which showed that HERV-W ENV leads to a reduced expression of myelin proteins in maturing OPCs via activation of Toll-like receptor 4 (TLR4). Mechanistically, this effect is based on the induction of proinflammatory genes such as tumor necrosis factor α (TNFα), interleukin 1 (IL1), interleukin 6 (IL6) and above all inducible nitric oxide synthase (iNOS) which leads to an increase of nitrosative stress. In addition, the effect of an ENV-neutralizing antibody called GNbAC1 was investigated which can prevent the ENV-associated induction of nitrosative and proinflammatory stress. This, in turn, was found to exert a protective effect on myelin expression. The results of this work suggest that HERV-W ENV may decrease the differentiation capacity of OPCs, thus contributing to the inadequate remyelination in MS as described above. Accordingly, treatment with GNbAC1 might be able to neutralize this oligodendroglial differentiation blockade and could improve remyelination in MS patients. As a result, axonal degeneration might be decreased or even prevented. Multiple Sklerose (MS) ist eine chronisch-entzündliche Autoimmunerkrankung des zentralen Nervensystems (ZNS) bislang unklarer Ätiologie, bei der die Axon-umhüllenden Myelinscheiden, die von entscheidender Bedeutung für die Informationsfortleitung sind, angegriffen und zerstört werden. Remyelinisierung, also der Ersatz verlorengegangener Myelinscheiden, basiert im ZNS auf der Differenzierung oligodendroglialer Vorläuferzellen (oligodendroglial precursor cells; OPCs). Dieser Prozess ist insgesamt limitiert und wird durch zahlreiche extrinsische und intrinsische Faktoren beeinflusst, die die Geschwindigkeit und den Erfolg bestimmen. Dies ist von großer pathophysiologischer Relevanz, da aufgrund einer unzureichenden Remyelinisierung letztlich die Axone selbt degenerieren, was zu Hirnatrophie und progredienten klinischen Beeinträchtigungen führt. Als möglicherweise differenzierungsbeeinflussender Faktor werden sogenannte humane endogene Retroviren (HERVs) diskutiert. HERVs der Familie W (HERV-W) konnten in 53%-100% der Blut- und Liquorproben von MS-Patienten isoliert werden und sind mit einem prinzipiell ungünstigen Krankheitsverlauf im Sinne einer schnelleren Behinderungsprogression und einer höheren Konversionsrate der Patienten hin zum chronisch-progredienten Krankheitsverlauf assoziiert. Im Rahmen der hier vorgestellten Arbeit wird untersucht, inwiefern das Hüllprotein (envelope protein; ENV) dieser Viren mit OPCs interagiert und ihre Fähigkeit zur Reifung und Bildung von Myelin beeinflusst. Hierfür wurden in vitro ENV-Stimulationsexperimente in OPC Primärkulturen aus der Ratte durchgeführt, die zeigten, dass HERV-W ENV über eine Aktivierung des Toll-like receptor 4 (TLR4) zu einer verminderten Expression von Myelinproteinen bei reifenden OPCs führt. Mechanistisch basiert dieser Effekt auf einer Induktion proinflammatorischer Gene wie Tumornekrosefaktor α (TNFα), Interleukin 1 (IL1), Interleukin 6 (IL6) und vor allem der induzierbaren Stickstoffmonoxidsynthase (iNOS), was zu gesteigertem nitrosativen Stress führt. Zudem wurde der Effekt eines ENV-neutralisierenden Antikörpers namens GNbAC1 untersucht, der die ENV-assoziierte Induktion nitrosativen und proinflammatorischen Stresses verhindern kann und protektiv auf die Myelinexpression dieser Zellen wirkt. Die Ergebnisse dieser Arbeit legen nahe, dass HERV-W ENV die Differenzierungskapazität von OPCs vermindert und somit zu der oben beschriebenen unzureichenden Remyelinisierung bei MS beitragen könnte. Eine GNbAC1-Therapie wäre im Stande diese oligodendrogliale Differenzierungsblockade zu neutralisieren und eine Verbesserung der Remyelinisierung bei MS-Patienten herbeizuführen, was letztlich auch eine verminderte axonale Degeneration bewirken könnten.
Quellen:	Kremer, D., Schichel, T., Förster, M., Tzekova, N., Bernard, C., van der Valk, P., van Horssen, J., Hartung, H.-P., Perron, H., Küry, P., (2013), Human Endogenous Retrovirus Type W Envelope Protein Inhibits Oligodendroglial Precursor Cell Differentiation. Annals of Neurology, (74, no. 5) 721-32. Kremer, D.*, Förster, M.*, Schichel, T., Göttle, P., Hartung, H.-P., Perron, H., Küry, P., (2015), The Neutralizing Antibody GNbAC1 Abrogates Herv-W Envelope Protein-Mediated Oligodendroglial Maturation Blockade. Multiple Sclerosis Journal, (21, no. 9) 1200-03.
Lizenz:	Urheberrechtsschutz
Fachbereich / Einrichtung:	Medizinische Fakultät
Dokument erstellt am:	04.02.2020
Dateien geändert am:	04.02.2020
Promotionsantrag am:	18.07.2019
Datum der Promotion:	28.01.2020