Dokument: From natural scaffolds to detailed drug-target interactions on biogenic amines
| Titel: | From natural scaffolds to detailed drug-target interactions on biogenic amines | |||||||
| URL für Lesezeichen: | https://docserv.uni-duesseldorf.de/servlets/DocumentServlet?id=52110 | |||||||
| URN (NBN): | urn:nbn:de:hbz:061-20200128-094559-0 | |||||||
| Kollektion: | Dissertationen | |||||||
| Sprache: | Englisch | |||||||
| Dokumententyp: | Wissenschaftliche Abschlussarbeiten » Dissertation | |||||||
| Medientyp: | Text | |||||||
| Autor: | Dr. Frank, Annika [Autor] | |||||||
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| Beitragende: | Prof. Dr. Dr. h.c. Stark, Holger [Gutachter] Prof. Dr. Gohlke, Holger [Gutachter] | |||||||
| Stichwörter: | GPCR, Dopamine, Histamine, Natural Compounds | |||||||
| Dewey Dezimal-Klassifikation: | 500 Naturwissenschaften und Mathematik » 540 Chemie | |||||||
| Beschreibungen: | Neurodegenerative Erkrankungen gewinnen an Interesse, obwohl begrenztes Wissen in Bezug auf Pathogenese, Arzneistoff-Zielstruktur-Interaktionen und eingeschränkte Arzneistoffgerüst-Variationen eine ernst zu nehmende Hürde für die Arzneistoffentwicklung darstellt. Diese kumulative Dissertation beschreibt die präklinische Evaluierung neuer Verbindungen, die gegen aminerge G Protein gekoppelte Rezeptoren gerichtet sind und die Entwicklung eines neuartigen in vitro Evaluierungstools von Arzneistoff-Zielstruktur-Interaktionen. Die Verbindungen beinhalten Naturstoffe und synthetische niedermolekulare Verbindungen, die in Radioliganden-Bindungsstudien auf in vitro Affinität zu Histamin-, Dopamin- und Serotonin-Rezeptor-Subtypen getestet wurden.
Der therapeutische Einsatz von Curcumin Extrakten in der Behandlung inflammatorischer Erkrankungen wurde am bisher vernachlässigten Histamin-H4-Rezeptor (H4R) evaluiert und drei Naturstoffe wurden als seltene, nicht-Amin-Grundgerüst identifiziert (Kapitel 3). Testung einer Reihe neuartiger Pyrrolo[2,3d]pyrimidine, inspiriert durch Naturstoffe, zeigte H3-Rezeptor (H3R)-Selektivität, was durch in silico Studien bestätigt wurde (Kapitel 4). Da dies ein neues Grundgerüst für diese Zielstruktur darstellt, wurden Strukturmodifikationen anhand bekannter H3R-Liganden durchgeführt. Die neue Serie wies verbesserte Rezeptor-Affinität auf und liefert eine neue Leitstruktur für H3R-Liganden (Kapitel 5). In vitro Evaluierung von (homo)Piperidine-Ether-Derivaten bestätigte H3R-Affinität und die Verbindungen wurden für in vivo Testung vorgeschlagen, die einen vielversprechenden präklinischen Kandidaten zur Therapie der Epilepsie hervorbrachten (Kapitel 6). Die Kombination bekannter Dopamin-Rezeptor-Ligandengerüste (in diesem Fall Talipexol) mit Derivatisierungs-Mustern wie (2,3-Dichlorophenyl)piperazinen oder (2-Methoxyphenyl)piperazinen resultierte in einer kleinen Reihe neuartiger bitopischer Liganden, die sich gegen Dopamin D2- und D3-Rezeptoren (D2/D3R) richten (Kapitel 7). Sie wurden vor dem Hintergrund des bioisosteren Austauschs der Catechol-Struktur durch Aminothiazole entwickelt und zwei Verbindungen zeigten erhöhte D2/D3R-Affinität im Vergleich zu Talipexol. Ein 1-(5-Fluoro-4'-methoxy-[1,1'-biphenyl]-2-yl)piperazine-Derivat (TP-22) wurde kürzlich als Serotonin 5 HT7-Rezeptor-Agonist entdeckt und nun als potenter Ligand an D1- und D5-Rezeptoren identifiziert, was Wirkmechanismus-Studien unterstützt (Kapitel 8). Um in vitro Evaluierung neuartiger Verbindungen zu ergänzen, wurde ein Assay zur Bestimmung der Arzneistoff Zielstruktur-Besetzungsdauer an D2/D3R entwickelt (Kapitel 9). Evaluierung am D3R zeigte eine ungewöhnliche Dissoziation des kürzlich zugelassenen Arzneistoffs Cariprazin, die durch dynamische Simulation in silico bestätigt werden konnte. Die evaluierten Verbindungen bereichern ihre jeweilige Grundgerüst-Bibliothek und erhöhen letztlich die Entdeckungschance erfolgreicher klinischer Liganden. Vor Allem ermöglicht die Erforschung neuartiger Entwicklungs-Ansätze, wie spezifischer Besetzungsdauern, pharmakologische Werkzeuge die unser Verständnis der Arzneistoff Zielstruktur-Interaktionen vertiefen.Neurodegenerative diseases gathered high attention, although limited knowledge regarding pathogenesis, drug target interactions and limited scaffold variations present a serious challenge for drug development. This cumulative thesis describes the preclinical evaluation of novel compounds directed at aminergic G protein-coupled receptors and the development of a novel in vitro evaluation tool for drug-target interactions. Compounds include natural products as well as synthetic small molecules that were tested for in vitro affinity at histamine, dopamine and serotonin receptor subtypes in radioligand displacement assays. The therapeutic utility of curcumin extracts for the treatment of inflammatory diseases was evaluated at the so far neglected histamine H4 receptor (H4R) and three natural compounds were found as rare non-amine scaffolds (chapter 3). By screening of a series of novel pyrrolo[2,3d]pyrimidines, inspired by natural products, their selectivity for the histamine H3 receptor (H3R) became apparent and was supported by in silico studies (chapter 4). Because this is a novel scaffold class for the target, structural modifications based on known H3R ligands were performed. The new series displayed improved receptor affinity and provides a novel lead class of H3R ligands (chapter 5). In vitro evaluation of (homo)piperidine ether derivatives confirmed affinity at the H3R and the compounds were thus considered for in vivo testing that revealed a promising preclinical agent for the treatment of epilepsy (chapter 6). The combination of a known dopamine receptor scaffold (in this case talipexole) with derivatization patterns such as (2,3-dichlorophenyl)piperazines or (2-methoxyphenyl)piperazines resulted in a small series of novel bitopic ligands targeting the dopamine D2 and D3 receptors (D2/D3Rs) (chapter 7). They were designed with bioisosteric exchange of catechol moieties with aminothiazoles in mind and two compounds displayed improved binding affinity at D2/D3Rs compared to talipexole. A 1-(5-fluoro-4'-methoxy-[1,1'-biphenyl]-2-yl)piperazine derivative (TP-22) was recently discovered as serotonin 5-HT7 receptor agonist and was now identified to be a potent ligand at dopamine D1 and D5 receptors, contributing to mode of action studies (chapter 8). To complement in vitro drug profiling of novel compounds, a drug target residence time assay at D2/D3R was developed (chapter 9). Evaluation at the D3R revealed unusual dissociation of the recently marketed cariprazine, which was confirmed via dynamic modelling in silico. The evaluated compounds expand their respective scaffold libraries and will ultimately increase discovery chances for successful clinical agents. Most importantly, the exploration of novel drug design approaches such as specific residence times grants pharmacological tools to improve our understanding of drug-target interactions. | |||||||
| Lizenz: |  Urheberrechtsschutz | |||||||
| Fachbereich / Einrichtung: | Mathematisch- Naturwissenschaftliche Fakultät » WE Pharmazie » Pharmazeutische und Medizinische Chemie | |||||||
| Dokument erstellt am: | 28.01.2020 | |||||||
| Dateien geändert am: | 28.01.2020 | |||||||
| Promotionsantrag am: | 30.10.2019 | |||||||
| Datum der Promotion: | 17.12.2019 |
