Dokument: Three Tales of Death: New Pathways in the Induction, Inhibition and Execution of Apoptosis

Titel:	Three Tales of Death: New Pathways in the Induction, Inhibition and Execution of Apoptosis
URL für Lesezeichen:	https://docserv.uni-duesseldorf.de/servlets/DocumentServlet?id=52098
URN (NBN):	urn:nbn:de:hbz:061-20200128-104410-8
Kollektion:	Dissertationen
Sprache:	Deutsch
Dokumententyp:	Wissenschaftliche Abschlussarbeiten » Dissertation
Medientyp:	Text
Autor:	Dr. Böhler, Philip [Autor]
Dateien:	[Dateien anzeigen] Adobe PDF [Details] 12,83 MB in einer Datei [ZIP-Datei erzeugen] Dateien vom 26.01.2020 / geändert 26.01.2020
Beitragende:	Prof. Dr. Wesselborg, Sebastian [Gutachter] Prof. Dr. Heise, Henrike [Gutachter]
Stichwörter:	Apoptose, Signalwege, Mitochondrien
Dewey Dezimal-Klassifikation:	500 Naturwissenschaften und Mathematik » 570 Biowissenschaften; Biologie
Beschreibungen:	Der Tod ist nicht immer eine Frage des Zufalls. In vielen mehrzelligen Lebewesen einschließlich des Menschen erfolgt der Tod einzelner Zellen, die für den Organismus unnötig oder gar gefährlich geworden sind, durch eine sorgfältig regulierte Form des Zelltodes, die als Apoptose bezeichnet wird. Die vorliegende Arbeit basiert auf drei Forschungsprojekten, die verschiedene Aspekte der Apoptose untersuchten: ihre Einleitung (Induktion), ihre Hemmung (Inhibition) und ihre Ausführung (Exekution). Zudem beinhaltet die Arbeit eine umfassende Einleitung mit Schwerpunkten auf diesen drei Aspekten. Das erste Forschungsprojekt untersuchte die Induktion der Apoptose durch das Mykotoxin Phomoxanthon A (PXA). Es wurde gezeigt, dass PXA die Form und Funktion der Mitochondrien in vielfältiger Weise beeinträchtigt: es setzt mitochondriales Ca2+ frei, depolarisiert die Mitochondrien, inhibiert die Atmungskette und führt zum Zusammenbruch der mitochondrialen Netzwerkstruktur. Dadurch kommt es zu einer Freisetzung mitochondrialer Bestandteile einschließlich Cytochrom c ins Zytoplasma, wodurch in betroffenen Zellen Apoptose induziert wird. Im Rahmen des zweiten Forschungsprojekts wurde eine neue regulatorische Komponente des PI3K/PDK1/AKT-Signalwegs identifiziert, der zur Inhibition der Apoptose beiträgt und somit bei Dysregulation ein hohes onkogenes Potenzial birgt. Mehrere experimentelle Krebsmedikamente sind daher gegen Komponenten dieses Signalwegs gerichtet. Eine Inhibition von AKT führt jedoch über eine durch FOXO1-vermittelte Rückkopplung zu einer verstärkten Expression von PI3K. Das dritte Forschungsprojekt beschäftigte sich mit der finalen Phase der Apoptose, während der die Zelle und ihre Komponenten systematisch abgebaut werden. Die Ergebnisse dieses Projekts demonstrieren, dass die Effektoren der Apoptose sich hierbei auch gezielt gegen den Transkriptionsfaktor BMAL1 richten, welcher in gesunden Zellen ein Bestandteil der zirkadianen Uhr der Zelle ist. Die Apoptose inaktiviert damit die zelluläre innere Uhr. Im Anschluss an die fachliche Einleitung, die Übersicht über die drei Forschungsprojekte und die daraus hervorgegangenen Fachpublikationen folgt eine Diskussion deren möglicher Bedeutung für die Grundlagenforschung zu mitochondrialer Morphologie, zur inneren Uhr und zur Apoptose sowie für die klinische Forschung zu PI3K/PDK1/AKT-Inhibitoren in der Krebstherapie. Death is not always a matter of accident. In many multicellular lifeforms including humans, the death of cells that have become unnecessary or even dangerous to the organism takes place through a regulated process termed apoptosis. This dissertation is based on three research projects that contributed to the understanding of three aspects of apoptosis: its induction, inhibition and execution. To tell these “three tales of death” in the proper context, the reader is provided with a short introduction to apoptosis with a focus on those aspects. The first project investigated the induction of apoptosis by the mycotoxin phomoxanthone A (PXA). It was shown that this small molecule targets the mitochondria and disrupts their form and function in multiple ways: it elicits a strong mitochondrial release of Ca2+, depolarises the mitochondria, inhibits the respiratory chain, and rapidly collapses the mitochondrial network into fragments. Cytochrome c, which is normally a component of the respiratory chain, is released from these damaged mitochondria and triggers the assembly of the apoptosome, thus leading to apoptosis. In the second project, a new regulatory feature was identified in the PI3K/PDK1/AKT signalling pathway that contributes to the inhibition of apoptosis. Through the newly found feedback loop in this pathway, inhibition or genetic deletion of AKT or PDK1 leads to an increase in PI3K expression that depends on the transcription factor FOXO1. The third project was concerned with the execution of apoptosis. During this final phase of the process, the cell and its components are disassembled and prepared for disposal and recycling. The transcription factor BMAL1, which is a component of the circadian clock that regulates day/night cycles in healthy cells, was characterised as one of the cellular components that are specifically targeted and degraded by the effectors of apoptosis. Through this mechanism, apoptosis inactivates the cellular circadian clock. Taken together, the findings of these three research projects and the corresponding publications may have implications for basic research on mitochondrial morphology and the circadian clock, and for clinical research on anticancer regimens that target the PI3K/PDK1/AKT pathway to induce cancer cell apoptosis.
Lizenz:	Urheberrechtsschutz
Fachbereich / Einrichtung:	Medizinische Fakultät » Institute » Institut für Molekulare Medizin
Dokument erstellt am:	28.01.2020
Dateien geändert am:	28.01.2020
Promotionsantrag am:	13.09.2019
Datum der Promotion:	29.10.2019