Dokument: Identification of immunological properties of natural products for the treatment of resistant tumors and bacterial pathogens

Titel:	Identification of immunological properties of natural products for the treatment of resistant tumors and bacterial pathogens
URL für Lesezeichen:	https://docserv.uni-duesseldorf.de/servlets/DocumentServlet?id=51936
URN (NBN):	urn:nbn:de:hbz:061-20200109-101732-8
Kollektion:	Dissertationen
Sprache:	Englisch
Dokumententyp:	Wissenschaftliche Abschlussarbeiten » Dissertation
Medientyp:	Text
Autor:	Richter, Lisa [Autor]
Dateien:	[Dateien anzeigen] Adobe PDF [Details] 8,26 MB in einer Datei [ZIP-Datei erzeugen] Dateien vom 09.01.2020 / geändert 09.01.2020
Beitragende:	Dr. Scheu, Stefanie [Gutachter] Prof. Dr. Kalscheuer, Rainer [Gutachter]
Dewey Dezimal-Klassifikation:	500 Naturwissenschaften und Mathematik » 570 Biowissenschaften; Biologie
Beschreibungen:	Both cancer and diseases caused by bacterial infections are among the most common causes of death worldwide. Due to increasing population numbers and a higher life expectancy, incidence rates are expected to grow. Treatment gets even more challenging due to the existence and continuous development of resistances against established therapies. Alternative approaches are provided by immunotherapy which aims at the direct targeting of immune functions. Promising targets for immunotherapy are antigen-presenting cells which are key for the induction of effective adaptive immune responses. An auspicious source of novel compounds suitable for drug development is represented by natural products. Natural products comprise a great variety of highly bioactive molecules produced by various organisms as adaption to biotic and abiotic stress factors and have already inspired drug development. Furthermore, histone deacetylase inhibitors are derivatives of natural products and exhibit advantageous features especially for anti-cancer treatment. Due to the lack of appropriate screening guidelines for the definition of immune activating properties of natural products and their suitability for immunotherapeutic application, new guidelines have been established under the comprehensive application of different mouse models and are described in this thesis. Following this, natural products should be non-toxic to immune target cells, exhibit beneficial direct activities against cancer cells or pathogens and promote immune activation. 240 natural products derived from endophytic fungi and marine sponges have been analyzed accordingly. Three compounds have been found to be promising for further drug development accompanied by potential biochemical optimization. Additionally, two histone deacetylase inhibitors with preferences for histone deacetylase 6 or histone deacetylases 6 and 1 have been identified to enhance type I interferon production by plasmacytoid dendritic cells at simultaneous stimulation with the double-stranded RNA analog poly I:C. Promising, optimized natural products and histone deacetylase inhibitors might be administered in in vivo tumor and infection mouse models and analyzed in clinical trials. In summary, the experiments and guidelines presented in this thesis aim at the identification of compounds that simultaneously (re-) activate immune cells and target tumors and bacteria thus helping to overcome resistance mechanisms. Krebs und Krankheiten ausgelöst durch bakterielle Infektionen zählen zu den weltweit häufigsten Todesursachen. Aufgrund wachsender Bevölkerungszahlen und höherer Lebenserwartungen wird gleichermaßen ein Anstieg an Krankheitsfällen erwartet. Durch die Existenz und kontinuierliche Entwicklung von Resistenzen gegenüber etablierten Therapien werden Behandlungen weiter erschwert. Die Immuntherapie bietet alternative Behandlungsmöglichkeiten, die direkt auf Immunfunktionen abzielen. Vielversprechende Ziele sind antigenpräsentierende Zellen, die Schlüsselfunktionen für die Initiierung adaptiver Immunantworten ausüben. Eine aussichtsreiche Quelle neuer Kandidaten, die sich für die Medikamentenentwicklung eignen, sind Naturstoffe. Naturstoffe umfassen eine Vielzahl hoch bioaktiver Moleküle, die von unterschiedlichen Organismen als Anpassung an biotische und abiotische Stressfaktoren produziert werden und bereits vielfach die Medikamentenentwicklung inspirieren konnten. Zusätzlich besitzen Histondeacetylase-Inhibitoren, die ebenfalls von Naturstoffen abgeleitete Moleküle sind, vorteilhafte Eigenschaften gerade für die Behandlung von Krebs. Aufgrund fehlender geeigneter Screening-Richtlinien für die Identifizierung von immunaktivierenden Eigenschaften von Naturstoffen und ihrer Eignung für die Anwendung in der Immuntherapie wurden neue Richtlinien unter intensivem Einsatz verschiedener Mausmodelle etabliert und sind in dieser Arbeit beschrieben. Demnach sollen Naturstoffe nicht toxisch für Zielimmunzellen sein, vorteilhafte direkte Effekte gegen Krebszellen und Pathogene ausüben sowie immunaktivierend wirken. 240 Naturstoffe aus endophytischen Pilzen und marinen Schwämmen wurden entsprechend dieser Richtlinien untersucht und drei Stoffe als vielversprechend für die weitere Medikamentenentwicklung nach potenzieller biochemischer Optimierung definiert. Zusätzlich wurden zwei Histondeacetylase-Inhibitoren mit Präferenz für Histondeacetylase 6 oder Histondeacetylase 6 und 1 gefunden, die die Typ I Interferon Produktion von plasmazytoiden dendritischen Zellen bei gleichzeitiger Stimulation mit dem dsRNA-Analog Poly I:C erhöhen. Vielversprechende, optimierte Naturstoffe und Histondeacetylase-Inhibitoren können nun in in vivo Tumor- und Infektionsmausmodellen und klinischen Studien untersucht werden. Zusammengefasst zielen die in dieser Arbeit präsentierten Experimente und Richtlinien darauf ab, Stoffe zu identifizieren, die Immunzellen (re-) aktivieren, gleichzeitig gegen Tumoren und Bakterien wirken und somit helfen, Resistenzen zu überwinden.
Lizenz:	Urheberrechtsschutz
Fachbereich / Einrichtung:	Mathematisch- Naturwissenschaftliche Fakultät » WE Pharmazie » Pharmazeutische Biologie und Biotechnologie Medizinische Fakultät » Institute » Institut für Medizinische Mikrobiologie
Dokument erstellt am:	09.01.2020
Dateien geändert am:	09.01.2020
Promotionsantrag am:	26.11.2019
Datum der Promotion:	20.12.2019