Dokument: Molekulare Signalkaskade der AngiotensinII-vermittelten Proteinurie, Nephrin, β-Arrestin2 Interaktion

Titel:	Molekulare Signalkaskade der AngiotensinII-vermittelten Proteinurie, Nephrin, β-Arrestin2 Interaktion
Weiterer Titel:	Molekulare Signalkaskade der AngiotensinII-vermittelten Proteinurie, Nephrin, betaArrestin2 Interaktion
URL für Lesezeichen:	https://docserv.uni-duesseldorf.de/servlets/DocumentServlet?id=51764
URN (NBN):	urn:nbn:de:hbz:061-20191210-104528-0
Kollektion:	Dissertationen
Sprache:	Deutsch
Dokumententyp:	Wissenschaftliche Abschlussarbeiten » Dissertation
Medientyp:	Text
Autor:	Zierhut, Ulf [Autor]
Dateien:	[Dateien anzeigen] Adobe PDF [Details] 4,46 MB in einer Datei [ZIP-Datei erzeugen] Dateien vom 10.12.2019 / geändert 10.12.2019
Beitragende:	Prof. Dr. med. Sellin, Lorenz [Gutachter] Prof. Dr. Kubitz, Ralf [Gutachter]
Dewey Dezimal-Klassifikation:	600 Technik, Medizin, angewandte Wissenschaften » 610 Medizin und Gesundheit
Beschreibung:	Die Albuminurie ist ein früher klinischer Marker für einen Defekt des glomerulären Filters bei einer hypertensiven und diabetischen Nephropathie und korreliert mit dem kardiovaskulären Risiko. Die Albuminurie resultiert aus einem Defekt des glomerulären Filters. Die Behandlung mit Medikamenten, die in das Renin-Angiotensin-System eingreifen (ACE-Hemmer/Angiotensin-II-Rezeptor Blocker) ist weltweit in den Leitlinien vertreten. Der neph-roprotektive Effekt lässt sich nicht allein durch die Reduktion des Blutdrucks erklären. Die Inhibtion des Renin Angiotensin Aldosteron Systems vermag die Albuminurie weitaus stärker zu senken als es durch einen alleinigen antihypertensiven Effekt einer Vergleichsmedikation mit Ca-Antagonisten zu erklären ist. Ein Angiotensin II-abhängiger blutdruckunabhängiger Mechanismus wurde bereits seit langem postuliert. Ein wesentliches Strukturprotein des glo-merulären Filters ist Nephrin, das die interdigitierenden podozytären Fußfortsätze verbindet und durch die Interaktion mit dem Adapterproteins -Arrestin2 endozytiert wird. Die Endozytose führt zu einer Destabiliserung des glomerulären Filters und ermöglicht die Passage von Makromolekülen, wie z.B. Albumin. Die Stimulation mit Angiotensin II verstärkt die Nephrin -Arrestin2 Interaktion und konsekutiv die Endozytose. Dieser Effekt wird über den AT1-Rezeptor vermittelt und kann durch eine medikamentöse Inhibition des Rezeptors aufge-hoben werden. Das Galpha-q-Protein konnte in Mutationsstudien als essentiell für die Signaltransduktion des Angiotensin II Effekts identifiziert werden. Sowohl das Galpha-q Signal als auch die Phospholipase C sind für die Endozytose des Proteinkomplexes unabdingbar. Der RNA-Knockdown bzw. Inhibition des Enzyms führt zu einem Verlust der Endozytosefähigkeit. Das Nephrin-Tyrosin in Position Y1120 und Y1125 konnte als notwendiges Phosphorylierungsmotiv für die Bindung von -Arrestin2 identifiziert werden. Der Knockdown des Doppelmotivs verhindert die Bindung des Adapterproteins -Arrestin2. Ein Schlüsselmotiv zur Interaktion mit dem Zytoskelett und Bindung an Nck zur Stabiliserung von Nephrin konnte in Y1217 identifiziert werden. Die Stimulation mit Angiotensin II schwächt die Bindung von Nephrin an nck2 ab. In Zusammenschau der Befunde liegt die Vermutung nahe, dass Angiotensin II die strukturelle Integrität des glomerulären Filters verändert i.S. einer Destabilisierung durch die reduzierte Bindung an das Zytoskelett i.F. von Nck2 und die Endozytose des Nephrin--Arrestin2 Proteinkomplexes. Dies fördert die Ausbildung einer Albuminurie. Dieser neue Mechanismus wird durch die Beobachtung unterstützt, dass die Behandlung mit AT1-Rezeptorantagonisten bei bekannter diabetischer Nephropathie zu einer rückläufigen Albuminurie bei normotensiven Patienten führt.
Rechtliche Vermerke:	Die elektronische Veröffentlichung der Abbildungen wurden durch die Amercian Physiological society schriftlich erlaubt. (Copyright Clearance Center: Order Nr.:501442202, Nov 07/2018; License Nr. 4694201419650 Oct 22, 2019)
Lizenz:	Urheberrechtsschutz
Fachbereich / Einrichtung:	Medizinische Fakultät
Dokument erstellt am:	10.12.2019
Dateien geändert am:	10.12.2019
Promotionsantrag am:	29.03.2018
Datum der Promotion:	10.07.2019