Dokument: Einfluss des Arylhydrocarbon Rezeptors auf Plattenepithelkarzinome
| Titel: | Einfluss des Arylhydrocarbon Rezeptors auf Plattenepithelkarzinome | |||||||
| Weiterer Titel: | Influence of the Arylhydrocarbon Receptor on squamous cell carcinoma | |||||||
| URL für Lesezeichen: | https://docserv.uni-duesseldorf.de/servlets/DocumentServlet?id=51269 | |||||||
| URN (NBN): | urn:nbn:de:hbz:061-20191016-091339-6 | |||||||
| Kollektion: | Dissertationen | |||||||
| Sprache: | Deutsch | |||||||
| Dokumententyp: | Wissenschaftliche Abschlussarbeiten » Dissertation | |||||||
| Medientyp: | Text | |||||||
| Autor: | Pollet, Marius [Autor] | |||||||
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| Beitragende: | Prof. Dr. Proksch, Peter [Gutachter] Prof. Dr. Krutmann, Jean [Gutachter] | |||||||
| Dewey Dezimal-Klassifikation: | 600 Technik, Medizin, angewandte Wissenschaften » 610 Medizin und Gesundheit | |||||||
| Beschreibungen: | Ultraviolette Strahlung kann zur Induktion maligner Hauterkrankungen führen und stellt, aufgrund ansteigender Fallzahlen, sowohl medizinisch als auch ökonomisch ein wachsendes Problem für das Gesundheitssystem dar. Trifft ultraviolette B (UVB) Strahlung auf die Haut, wird diese zu einem Großteil von der DNA epidermaler Keratinozyten absorbiert. Die daraus resultierenden Schäden im Erbgut werden durch Initiation spezialisierter Signalkaskaden erkannt. Der Körper versucht diese Schäden durch eigene Reparaturmechanismen zu beheben und somit die Manifestierung der Schäden in Form von Mutationen zu vermeiden. Verläuft dieser Reparaturprozess nicht oder fehlerhaft ab, wird der programmierte Zelltod eingeleitet. Durch Mutationen in Protoonkogenen und Tumorsuppressorgenen, sowie der Akkumulation weiterer DNA-Schäden werden besagte Schutzmechanismen inaktiviert und der Prozess der Hautkarzinogenese vorangetrieben.
Im Rahmen dieser Dissertation soll der Einfluss des Arylhydrocarbon Rezeptors (AHR) auf die Entstehung von kutanen Plattenepithelkarzinomen (SCC) untersucht werden. Die in dieser kumulativen Dissertation aufgeführten Veröffentlichungen konnten unter anderem zeigen, dass eine erhöhte Aktivität des AHR einen negativen Einfluss auf das Tumorsuppressorprotein p27KIP1 (im folgenden p27) hat. Neben bereits beschriebenen zellzyklusregulierenden Eigenschaften konnten wir zeigen, dass p27 einen positiven Effekt auf die Nukleotidexzisionsreparatur (NER) in humanen Keratinozyten ausübt. Die in vivo-Relevanz konnten wir in SKH1-Mäusen mit ausgeschaltetem AHR Gen dokumentieren. Diese Tiere weisen 48 Stunden nach UVB-Bestrahlung 50% weniger CPDs auf als ihre Wildtyp-Wurfgeschwister. Auch in der Therapie von Hautkrebs ist der AHR bedeutsam. Ein Beispiel ist der Proteinkinase-Inhibitor (PKI) Vemurafenib der zur Therapie des malignen Melanoms eingesetzt wird. Nebenwirkungen der Therapie sind Hautausschläge und die verstärkte Bildung von SCCs bei behandelten Patienten. Wir konnten zeigen, dass Vemurafenib zu einer Inhibierung des AHR und zur gesteigerten Expression von pro-inflammatorischen Cytokinen sowie Chemokinen führt, wodurch die Ausbildung der Hautauschläge begünstigt zu werden scheint. Neben vemurafenib werden weitere Proteinkinase-Inhibitoren in der Krebstherapie wie auch in der Forschung eingesetzt. Mittels Literaturrecherche konnten wir ein breites Spektrum an PKI erfassen und deren zellspezifischen Einfluss auf den AHR dokumentieren. Je nach chemischer Struktur können sie den AHR aktivieren oder inhibieren. Veränderungen im Enzymhaushalt und der Metabolisierung von Medikamenten sind die Folge, was einen Einfluss auf den therapeutischen Erfolg haben kann. Eine veränderte Aktivität des AHR resultiert zudem in unterschiedlichen biologischen Endpunkten wie der Apoptose- oder Proliferationsrate von Zellen oder auch der Immunantwort. Diese wissenschaftlichen Daten sind von höchster Relevanz in der Grundlagenforschung. Zusammenfassend liefert diese Arbeit Grundgedanken für die Prävention von solarem Hautkrebs und kann dazu beitragen Nebenwirkungen bei der Therapie des malignen Melanoms zu minimieren.Exposure to ultraviolet radiation is the major risk factor for the development of various types of skin cancers, whose incidence is rapidly increasing. Therefore, these skin malignancies are a growing medical and economic burden for health care systems. When ultraviolet B (UVB) radiation penetrates the skin, most of it is absorbed by the DNA of epidermal keratinocytes. The resulting DNA damage is recognized and fixed by specialized DNA repair systems to avoid its mitotic manifestation. If case DNA repair fails, programmed cell death is initiated to maintain the genomic integrity within the tissue. Mutations in proto-oncogenes and tumor suppressor genes, as well as the accumulation of further DNA damage, may contribute to the inactivation of these protective mechanisms, thereby fostering the process of skin carcinogenesis. In this dissertation, the functional importance of the aryl hydrocarbon receptor (AHR) for the development of cutaneous squamous cell carcinoma (SCC) was investigated. The results from the publications presented in this cumulative dissertation show, among other things, that increased activity of the AHR has a negative influence on the tumor suppressor protein p27. This was associated with a repression of nucleotide excision repair and apoptosis in UVB-exposed keratinocytes. Accordingly, AHR inhibition stabilized the p27 protein level and accelerated CPD repair at early time-points after UVB irradiation, whereas at later time-points, keratinocyte apoptosis was elevated. The in vivo relevance of these findings was confirmed in a chronic UVB irradiation study on SKH1 hairless mice, showing that AHR-deficient animals developed 50% less cutaneous SCCs than their wild type littermates. These findings underscore the potential of AHR as a suitable target for the chemoprevention of skin cancer. Besides skin cancer prevention, AHR may also play a crucial role in skin cancer treatment. One example is the protein kinase inhibitor (PKI) vemurafenib, which is used for the treatment of malignant melanoma. Side effects of the therapy among others are skin rashes and the increased formation of SCCs in treated patients. We could show that vemurafenib inhibits cutaneous AHR signaling and thereby increases the expression of pro-inflammatory cytokines and chemokines, which seem to favor the formation of UV-unrelated skin rashes. Besides vemurafenib, there are several other protein kinase inhibitors that are used in both cancer therapy and basic research. By means of literature studies, we were able to identify a broad spectrum of PKI and document their cell-specific influence on the AHR. Depending on their chemical structure, they can activate or inhibit the AHR. Changes in the enzyme balance and the metabolism of drugs are the results which can have an influence on therapeutic success. A change in the activity of the AHR also results in different biological endpoints such as the apoptosis or proliferation rate of cells or the immune response. Such scientific data are of the utmost relevance in basic research. In conclusion, this thesis provides further concepts for the prevention of solar induced skin cancer und might help minimizing side effects regarding the therapy of malignant melanoma. | |||||||
| Lizenz: |  Urheberrechtsschutz | |||||||
| Fachbereich / Einrichtung: | Sonstige Einrichtungen/Externe » An-Institute » Institut für Umweltmedizinische Forschung (IUF) an der HHU | |||||||
| Dokument erstellt am: | 16.10.2019 | |||||||
| Dateien geändert am: | 16.10.2019 | |||||||
| Promotionsantrag am: | 29.05.2019 | |||||||
| Datum der Promotion: | 17.09.2019 |
