Dokument: Toleranzinduktion in der Darmmukosa in Modellen spontaner autoimmuner Enzephalomyelitis

Titel:	Toleranzinduktion in der Darmmukosa in Modellen spontaner autoimmuner Enzephalomyelitis
URL für Lesezeichen:	https://docserv.uni-duesseldorf.de/servlets/DocumentServlet?id=51193
URN (NBN):	urn:nbn:de:hbz:061-20191015-102851-8
Kollektion:	Dissertationen
Sprache:	Deutsch
Dokumententyp:	Wissenschaftliche Abschlussarbeiten » Dissertation
Medientyp:	Text
Autor:	Haupeltshofer, Steffen [Autor]
Dateien:	[Dateien anzeigen] Adobe PDF [Details] 5,15 MB in einer Datei [ZIP-Datei erzeugen] Dateien vom 14.10.2019 / geändert 14.10.2019
Beitragende:	Prof. Dr. Esser, Charlotte [Gutachter] Prof. Dr. Willbold, Dieter [Gutachter]
Dewey Dezimal-Klassifikation:	500 Naturwissenschaften und Mathematik » 570 Biowissenschaften; Biologie
Beschreibung:	Die Multiple Sklerose (MS) ist eine demyelinisierende Erkrankung des zentralen Nervensystems (ZNS). Der Darm, als möglicherweise bedeutender Auslöser bei der Entstehung von Autoimmunerkrankungen, ist zurzeit Fokus intensiver Forschung. Der TGF-beta-Signalweg bestimmt den Phänotyp von CD4+ T-Zellen und wird durch den Inhibitor Smad7 reguliert. Unter Verwendung des Mausmodells der spontanen optikospinalen Enzephalomyelitis (OSE), mit Smad7-Überexpression (Smad7CD2) und -Deletion (Smad7CD4-/-) in CD4+ T-Zellen, soll die Rolle von Smad7 in CD4+ T-Zellen während der Initiierung von ZNS-Autoimmunität im Darm überprüft werden. Das OSE-Modell basiert auf der Kreuzung aus Myelin-Oligodendrozyten-Glykoprotein (MOG)-Peptid 35-55 erkennenden T- und B-Zellen, und ist abhängig von der Anwesenheit des Darmmikrobioms. Es konnte gezeigt werden, dass die Überexpression von Smad7 in CD4+ T-Zellen zu einer schwereren ZNS-Inflammation führte, wohingegen die Smad7-Deletion vor der Krankheitsentstehung schützte. Während im Darm von Smad7CD2-Mäusen vermehrt die Entstehung von entzündlichen T-Helfer (Th) 1-Zellen und eine gesteigerte Proliferation gezeigt werden konnte, war die Architektur des Darmgewebes weitgehend unauffällig. Die Smad7-Deletion führte zur Entwicklung regulatorischer (Tregs) und anergischer CD4+ T-Zellen mit geminderten Proliferationseigenschaften. Suppressive Mechanismen von intestinalen dendritischen Zellen oder Tregs waren nicht ausreichend, um die Proliferation von Smad7CD2 CD4+ T-Zellen zu unterdrücken. Die Verwendung von MOG35-55 zur Erkennung von T- oder B-Zellen in einem adoptiven Transfermodell verdeutlichte, dass die Smad7-Expression in CD4+ T-Zellen die Schwelle der intestinalen Toleranz senkt und die Migration intestinaler CD4+ T-Zellen in das ZNS vermittelt. GFP markierte CD4+ T-Zellen aus dem Darm konnten nach Erkrankungsbeginn in Läsionen des Rückenmarks gefunden werden. Dieser Befund weist darauf hin, dass die Anzahl der ins ZNS einwandernden intestinalen CD4+ T-Zellen Smad7-abhängig ist. Durch die Eradikation des Darmmikrobioms konnte die Entstehung der Krankheit verhindert werden. In Darmbiopsien von MS-Patienten konnte die Abnahme des TGF-beta-Signalwegs und ein Ungleichgewicht in der Polarisierung von CD4+ T-Zellen hin zu proinflammatorischen Phänotypen gezeigt werden. Zusammengefasst begünstigte die Überexpression von Smad7 in intestinalen CD4+ T-Zellen die Entstehung von ZNS-Autoimmunität. Es zeigte sich eine Reduktion der TGF-beta-Signale einhergehend mit einer veränderten T-Zell-Polarisierung im Darm von MS-Patienten, vergleichbar zu Veränderungen in Smad7CD2-Mäusen. Smad7 in intestinalen CD4+ T-Zellen stellt daher einen relevanten therapeutischen Angriffspunkt für die MS dar, um eine immunologische Toleranz im Darm wiederherzustellen und die ZNS-Entzündung zu verhindern.
Lizenz:	Urheberrechtsschutz
Fachbereich / Einrichtung:	Mathematisch- Naturwissenschaftliche Fakultät » WE Biologie
Dokument erstellt am:	15.10.2019
Dateien geändert am:	15.10.2019
Promotionsantrag am:	27.03.2019
Datum der Promotion:	31.07.2019