Dokument: Das vaskuläre Risikoprofil von Rofecoxib im tierexperimentellen Ansatz

Titel:	Das vaskuläre Risikoprofil von Rofecoxib im tierexperimentellen Ansatz
URL für Lesezeichen:	https://docserv.uni-duesseldorf.de/servlets/DocumentServlet?id=5099
URN (NBN):	urn:nbn:de:hbz:061-20070710-113303-0
Kollektion:	Dissertationen
Sprache:	Deutsch
Dokumententyp:	Wissenschaftliche Abschlussarbeiten » Dissertation
Medientyp:	Text
Autor:	Baumgärtel-Allekotte, Dana [Autor]
Dateien:	[Dateien anzeigen] Adobe PDF [Details] 929,2 KB in einer Datei [ZIP-Datei erzeugen] Dateien vom 07.07.2007 / geändert 07.07.2007
Beitragende:	Prof. Dr. Schrör, Karsten [Gutachter] Prof. Dr. Dr. h.c. Höltje, Hans-Dieter [Gutachter]
Stichwörter:	Rofecoxib, Herzinfarkte, ASS, Aspirin, Thrombose
Dewey Dezimal-Klassifikation:	600 Technik, Medizin, angewandte Wissenschaften » 610 Medizin und Gesundheit
Beschreibungen:	Bei ihrer Markteinführung Ende der 1990er Jahre wurden die Coxibe als „Super-Aspirine“ angesehen (DeWitt, 1999). Sie versprachen eine effiziente Schmerztherapie, vor allem bei rheumatischen Erkrankungen, ohne dabei die gastrointestinalen Nebenwirkungen der traditionellen nichtsteroidalen Antiphlogistika (tNSAIDs; Whittle et al., 1980) zu verursachen (Bombardier et al., 2000). Heute ist es unumstritten, dass bei prädisponierten Patienten ein erhöhtes Risiko für kardiovaskuläre Nebenwirkungen unter Langzeittherapie mit selektiven COX-2-Inhibitoren vorliegt (FitzGerald, 2004). Es gibt verschiedene Hypothesen, wie COX-2-Inhibitoren das Risiko für Thrombosen und renale Hypertonie in prädisponierten Patienten verursachen. Die genauen Mechanismen, die diesem Nebenwirkungsprofil zugrunde liegen, sind aber noch nicht vollständig aufgeklärt. Diese Arbeit beschäftigt sich daher in einem tierexperimentellen Ansatz mit der Frage, ob der antiinflammatorische COX-2-Inhibitor Rofecoxib einen Einfluss auf die Entwicklung der Atherosklerose hat und ob es Wechselwirkungen mit dem COX-Inhibitor ASS gibt, der seit langem erfolgreich zur Prophylaxe vaskulär-thrombotischer Ereignisse eingesetzt wird. Zu diesem Zweck wurden Weiße Neuseeland Kaninchen 12 Wochen lang mit einer cholesterolreichen Diät gefüttert. Zusätzlich wurden die COX-Inhibitoren ASS und/oder Rofecoxib appliziert. Um zu prüfen, inwieweit die Ergebnisse des Tierversuches auf den Menschen übertragbar sind, wurden im zweiten Teil der Arbeit humane aortale glatte Gefäßmuskelzellen mit Cholesterol und COX-Inhibitoren inkubiert. ASS konnte in diesem Tiermodell sowohl die Entstehung atherosklerotischer Plaques in der Aorta als auch die Thrombenbildung in der A. carotis signifikant verhindern. Beide Effekte wurden durch die orale Langzeittherapie mit Rofecoxib weitestgehend aufgehoben. Die alleinige Behandlung mit Rofecoxib löste eine endotheliale Dysfunktion aus, die in ihrem Ausmaß der Endothelschädigung durch Hypercholesterolämie entsprach. Dies ist ein Hinweis darauf, dass Rofecoxib die frühe Entstehung der Atherosklerose begünstigen kann. Die in-vitro-Versuche an humanen SMC lieferten zudem Hinweise darauf, dass Rofecoxib möglicherweise die Bildung instabiler Plaques begünstigt. Das Adhäsionsmolekül ALCAM wird durch Rofecoxib und ASS verstärkt exprimiert. Da ALCAM für die transendotheliale Migration von Monozyten verantwortlich ist, können durch die Behandlung mit COX-Inhibitoren möglicherweise vermehrt Monozyten in die atherosklerotischen Plaques einwandern und somit eine Plaqueruptur begünstigen. Diese Arbeit stellt Mechanismen vor, über die selektive COX-2-Inhibitoren in prädisponierten Patienten zu kardiovaskulären Nebenwirkungen führen können. Außerdem konnte gezeigt werden, dass eine Langzeitbehandlung mit Rofecoxib die protektiven Effekte von ASS sowohl in vivo als auch in vitro weitgehend aufhebt. The coxibs were first marketed in the late 1990s as the „super-aspirins“ (DeWitt, 1999). They promised effective pain relief, especially from rheumatic disease, without the gastrointestinal side-effects of traditional nonsteroidal antiinflammatory drugs (Bombardier et al., 2000). Today it is indisputable that long-term therapy with selective COX-2 inhibitors poses an increased risk for adverse cardiovascular effects in predisposed patients (FitzGerald, 2004). Several hypotheses have been proposed as to how COX-2 inhibitors increase the risk for thrombosis and renal hypertension in predisposed patients, but the precise mechanisms associated with such adverse events have yet to be elucidated. The work described here has examined the potential influence of the antiinflammatory COX-2 inhibitor rofecoxib on the development of atherosclerosis in experimental models both in vivo and in vitro. Also investigated were the possible interactions of rofecoxib with the non-selective COX inhibitor aspirin (ASA), which effectively protects against cardiovascular events such as myocardial infarction. The in vivo atherosclerosis model utilised New Zealand White rabbits fed a cholesterol-rich diet for 12 weeks, with and without the COX inhibitors ASA and/or rofecoxib. To determine whether the findings of such animal studies could be extrapolated to man, the second component of the work examined the effects of COX inhibitors in cultured human aortic smooth muscle cells (SMC) which were enriched with cholesterol. In cholesterol-fed rabbits, ASA significantly suppressed both the development of aortic atherosclerotic plaques as well as thrombus formation in the carotid artery. Concomitant long-term treatment with rofecoxib near completely abolished these protective effects of ASA. Rofecoxib alone induced endothelial dysfunction, to a degree comparable to hypercholesterolaemia. This may indicate that rofecoxib contributes to the early initiation of atherogenesis. The in vitro studies in human cultured SMC suggested that rofecoxib may promote formation of unstable plaques. Both rofecoxib and ASA enhanced expression of the adhesion molecule ALCAM. Given that ALCAM is responsible for the transendothelial monocyte migration, it is possible that COX inhibitor therapy may allow for monocyte infiltration into atherosclerotic plaque and thereby increase the risk of plaque rupture. In conclusion, findings from the present study provide further insight into the mechanisms by which selective COX-2 inhibitors may promote adverse cardiovascular events in predisposed patients. In addition, the work described here provides first evidence that selective COX-2 inhibition can attenuate the beneficial effects of aspirin in human vascular smooth muscle cells.
Lizenz:	Urheberrechtsschutz
Fachbereich / Einrichtung:	Medizinische Fakultät » Institute » Institut für Pharmakologie und Klinische Pharmakologie
Dokument erstellt am:	07.07.2007
Dateien geändert am:	07.07.2007
Promotionsantrag am:	05.06.2007
Datum der Promotion:	06.07.2007