Dokument: Funktionsanalyse von Fokalkontaktproteinen der Parvin-Familie durch Knockout in der Maus

Titel:	Funktionsanalyse von Fokalkontaktproteinen der Parvin-Familie durch Knockout in der Maus
Weiterer Titel:	Functional analysis of focal contact proteins of the parvin familiy by knockout in the mouse
URL für Lesezeichen:	https://docserv.uni-duesseldorf.de/servlets/DocumentServlet?id=5075
URN (NBN):	urn:nbn:de:hbz:061-20070712-135353-9
Kollektion:	Dissertationen
Sprache:	Deutsch
Dokumententyp:	Wissenschaftliche Abschlussarbeiten » Dissertation
Medientyp:	Text
Autor:	Thievessen, Ingo [Autor]
Dateien:	[Dateien anzeigen] Adobe PDF [Details] 45,38 MB in einer Datei [ZIP-Datei erzeugen] Dateien vom 05.07.2007 / geändert 05.07.2007
Beitragende:	Prof. Dr. Knust, Elisabeth [Betreuer/Doktorvater] Prof. Dr. D'Haese, Jochen [Gutachter] Prof. Dr. Faessler, Reinhard [Betreuer/Doktorvater] Prof. Dr. Noegel, Angelika [Gutachter]
Stichwörter:	parvin, affixin, integrin-linked kinase, cell matrix adhesion
Dewey Dezimal-Klassifikation:	500 Naturwissenschaften und Mathematik » 570 Biowissenschaften; Biologie
Beschreibungen:	Parvine sind essentielle Komponenten des ILK/PINCH/Parvin- (IPP) Komplexes, der als zytoplasmatischer Interaktionspartner von 1 Integrin unter anderem die adhäsionsabhängige Reorganisation des Aktin-Zytoskeletts steuert. Parvine sind aufgrund der Bindung von F-Aktin und Aktin-regulatorischen Proteinen potentielle Vermittler dieser Funktionen, wobei ihre gewebespezifische Expression die Zusammensetzung und Funktion von IPP-Komplexen bestimmt. Auf der Basis einer vergleichenden Expressionsanalyse wurde eine Gewebe- bzw. Isoform-spezifische Funktionsanalyse der Parvine durchgeführt. Die hierfür verwendeten Funktionsverlustmutanten der Maus wurden durch homologe Rekombination generiert. -Parvin zeigte die ausgeprägteste Expression und als einzige Isoform essentielle Funktion. -Parvin-defiziente Embryonen starben in der fortgeschrittenen Embryonalentwicklung, wobei der vaskuläre Phänotyp -Parvin als wichtigen Vermittler der 51 Integrin/Fibronektin-Interaktion in der Gefäßentwicklung identifiziert. -Parvin zeigte hohes kompensatorisches Potential unter -Parvin-Verlust und ist die Isoform mit der höchsten Konservierung zwischen humanem und murinem Ortholog, so dass es als wichtigste Isoform wahrscheinlich eine grosse Zahl von IPP-Funktionen in verschiedenen Geweben vermittelt. Es könnte der direkte Abkömmling eines gemeinsamen Vorläufers der Parvine sein, der essentielle Funktionen beibehalten hat. Ein hohes phylogenetisches Alter von -Parvin könnte sein Fehlen in hämatopoetischen Zellen erklären. -Parvin zeigte tendenziell spezifischere Expression, auffällig stark in Muskelgeweben. Für die Entwicklung und adulte Homöostase ist es nicht essentiell, wenngleich die dominante Expression im Herzen auf -Parvin als primären Vermittler essentieller ILK-Funktionen im Herzen hindeutet. Die unter -Parvin-Verlust beobachtete kompensatorische Rekrutierung von -Parvin in IPP-Komplexe, ohne deutliche Konsequenzen sogar unter milder Belastung, verdeutlicht somit die hohe funktionelle Redundanz zwischen - und -Parvin in vivo. Möglicherweise dienen Parvine in Muskelgeweben eher der strukturellen Verbindung von Integrinen und F-Aktin, als der Rekrutierung von Signalproteinen. Konsistent mit einer spezifischeren Expression und subtilerer funktioneller Bedeutung zeigt -Parvin geringere Konservierung zwischen murinem und humanem Ortholog. Ein -Parvin-Vorläufer könnte sich von der gemeinsamen Parvin-Linie mit der Entwicklung von Vertebraten abgespaltet und unter geringerem Selektionsdruck spezialisiert haben. -Parvin ist mit rein hämatopoetischer Expression und biochemisch distinkter IPP-Komplexbildung die spezifischste Isoform und zeigt auch die geringste Sequenzkonservierung zwischen humanem und murinem Ortholog. Es könnte sich mit dem hämatopoetischen System von Vertebraten entwickelt haben, wobei die geringe Konservierung hier nicht auf phylogenetisches Alter, sondern auf eine rasche Adaptation an das sich entwickelnde hämatopoetische System von Vertebraten hindeuten würde. Parvins are essential components of the ILK/PINCH/parvin- (IPP) complex, an important intracellular mediator of 1 integrin dependent cell-matrix adhesion, crucial for the reorganisation of the actin-cytoskeleton. Parvins bind F-actin and actin-regulatory proteins and hence could mediate actin-reorganising functions of IPP-complexes. Their tissue-specific expression determines composition and function of IPP-complexes in vivo. The present study describes the tissue-specific, functional analysis of different parvin-isoforms in mice using loss-of-function mutants generated by homologous recombination. -parvin showed the widest expression and is the sole parvin exerting essential functions in vivo. -parvin-deficient embryos died during midgestation from vascular defects, partially resembling fibronectin-, 5 integrin- and conditional ILK-deficiency in the vascular system. High compensatory potential of -parvin was observed in -parvin-deficient mice. In addition, -parvin shows the highest conservation between human and murine orthologue within the parvin family. As the essential parvin it likely mediates numerous, tissue-specific IPP-functions. It may have directly evolved from a common ancestral parvin, having kept essential functions during evolution. A high phylogenetic age could explain its absence in hematopoietic cells. -parvin was found to be more specifically expressed, particularly strong in muscle tissues. It was not essential for development and homeostasis, though its dominant expression in the heart implicates -parvin as important mediator of essential ILK-functions in the heart. Increased -parvin-recruitment into IPP-complexes could compensate the loss of -parvin. Even under mild stress-conditions no overt phenotype was observed demonstrating a high degree of redundancy between - and -parvin in vivo. In muscles parvins could also serve as structural linkers of IPP-complexes to F-actin rather than recruit signaling proteins. In line with a more specific expression and comparably subtle in vivo functions -parvin shows less sequence homology between human and murine orthologue. It may have diverged from a common parvin-ancestor with vertebrate evolution and specified under lower selection pressure than -parvin. -parvin shows the most specific expression, biochemically distinct IPP-complex formation and the lowest conservation between human and murine orthologue. It might have branched off from the -parvin ancestor with evolution of the vertebrate hematopoietic system. The low sequence conservation could reflect continuous adaptation to the rapidly evolving hematopoietic system.
Lizenz:	Urheberrechtsschutz
Bezug:	Oktober 2002 - April 2007
Fachbereich / Einrichtung:	Mathematisch- Naturwissenschaftliche Fakultät » WE Biologie » Genetik
Dokument erstellt am:	05.07.2007
Dateien geändert am:	05.07.2007
Promotionsantrag am:	07.02.2007
Datum der Promotion:	27.04.2007