Dokument: Charakterisierung der Zusammensetzung der glomerulären Basalmembran von GLEPP1 WT und KO Mäusen im Alter von vier und sechs Monaten

Titel:	Charakterisierung der Zusammensetzung der glomerulären Basalmembran von GLEPP1 WT und KO Mäusen im Alter von vier und sechs Monaten
URL für Lesezeichen:	https://docserv.uni-duesseldorf.de/servlets/DocumentServlet?id=50541
URN (NBN):	urn:nbn:de:hbz:061-20190822-090310-2
Kollektion:	Dissertationen
Sprache:	Deutsch
Dokumententyp:	Wissenschaftliche Abschlussarbeiten » Dissertation
Medientyp:	Text
Autor:	Schüppler, Philip [Autor]
Dateien:	[Dateien anzeigen] Adobe PDF [Details] 1,85 MB in einer Datei [ZIP-Datei erzeugen] Dateien vom 19.08.2019 / geändert 19.08.2019
Beitragende:	Prof. Dr. med. Sellin, Lorenz [Gutachter] PD Dr. med. Duran, Mansur [Gutachter]
Stichwörter:	GLEPP 1
Dewey Dezimal-Klassifikation:	600 Technik, Medizin, angewandte Wissenschaften » 610 Medizin und Gesundheit
Beschreibungen:	GLEPP1 (engl. glomerular epithelial protein 1) ist eine Rezeptor-Tyrosin-Phosphatase im Fußfortsatz des Podozyten. Mutationen im GLEPP1 Gen führen zu einem nephrotischen Syndrom im Kindesalter. Um die genaueren Ursachen und Hintergründe zu erforschen wurden GLEPP1 KO Mäuse auf einen 129P3/J Hintergrund untersucht. So konnte in dieser Arbeit die Zusammensetzung der GBM (glomerulären Basalmembran) auf Protein- und RNA-Ebene bei Mäusen mit einem GLEPP1 KO im Alter von vier und sechs Monaten untersucht werden. Die Mäuse entwickeln erstmals im Alter von sechs Monaten eine Proteinurie. Ebenfalls im Alter von sechs Monaten kommt es zu einer Umstrukturierung des Kollagennetzwerkes der GBM. Physiologischerweise besteht die GBM aus Kollagen IV α3α4α5-Heterotrimeren. Die KO-Mäuse bilden aber vermehrt Heterotrimere aus α1 und α2-Kollagenketten, welche normalerweise nur während der Entwicklung im unreifen Glomerulum vorkommen. Auf Grund der unreifen Konfiguration der GBM scheint es also zu einem funktionellen Defekt der GBM zu kommen. Laminin, als zweiter wichtiger Hauptbestandteil der GBM, zeigt im Alter von vier bis sechs Monaten keine Veränderungen. Der zugrundeliegende Mechanismus für die Reexpression unreifer GBM ist bis jetzt ungeklärt. Die Untersuchung der Genexpression zeigt eine Assoziation zur WT1-Expression, da es im GLEPP1 KO herabreguliert wird. Hier lässt sich ein möglicher Mechanismus vermuten, da WT1 ein essenzieller Transskriptionsfaktor der Nierenentwicklung ist und daher weitreichenden Einfluss auf die Konzeption z.B. der GBM nehmen könnte. GLEPP1 scheint also für die Langzeitstabilität und Integrität des glomerulären Filterappartes von essenzieller Bedeutung zu sein. Eine weitere Erforschung könnte für Patienten mit einer Proteinurie potenziell neue Therapieoptionen eröffnen. GLEPP1 (glomerular epithelial protein 1) is a receptor tyrosine phosphatase in the foot process of the podocyte. Mutations in the GLEPP1 gene lead to a nephrotic syndrome in childhood. To investigate the exact causes and background, GLEPP1 KO mice were examined on a 129P3/J background. Thus, the composition of the GBM (glomerular basement membrane) on protein and RNA level in mice with a GLEPP1 KO at the age of four and six months could be investigated in this study. The mice develop proteinuria at the age of six months. Also at the age of six months, the collagen network of the GBM is restructured. Physiologically, the GBM consists of collagen IV α3α4α5-Heterotrimers. However, the KO mice increasingly produce heterotrimers from α1 and α2 collagen chains, which normally only occur during development in the immature glomerulum. Due to the immature configuration of the GBM, a functional defect of the GBM seems to occur. Laminin, the second major component of the GBM, shows no changes at the age of four to six months. The underlying mechanism for the reexpression of an immature GBM has not yet been clarified. The study of gene expression shows an association to WT1 expression, since it is downregulated in GLEPP1 KO. Here a possible mechanism can be assumed, since WT1 is an essential transscription factor of kidney development and could therefore have a far-reaching influence on the conception of the GBM. GLEPP1 therefore seems to be essential for the long-term stability and integrity of the glomerular filter apparatus. Further research could potentially open up new therapeutic options for patients with proteinuria.
Lizenz:	Urheberrechtsschutz
Fachbereich / Einrichtung:	Medizinische Fakultät
Dokument erstellt am:	22.08.2019
Dateien geändert am:	22.08.2019
Promotionsantrag am:	13.12.2018
Datum der Promotion:	18.07.2019