Dokument: Development and Implementation of a Redundant Process Control Strategy in Pharmaceutical Continuous Manufacturing

Titel:	Development and Implementation of a Redundant Process Control Strategy in Pharmaceutical Continuous Manufacturing
Weiterer Titel:	Entwicklung und Implementierung einer Redundanten Prozessregelstrategie in der Pharmazeutischen Kontinuierlichen Produktion
URL für Lesezeichen:	https://docserv.uni-duesseldorf.de/servlets/DocumentServlet?id=50531
URN (NBN):	urn:nbn:de:hbz:061-20190916-091904-5
Kollektion:	Dissertationen
Sprache:	Englisch
Dokumententyp:	Wissenschaftliche Abschlussarbeiten » Dissertation
Medientyp:	Text
Autor:	Pauli, Victoria [Autor]
Dateien:	[Dateien anzeigen] Adobe PDF [Details] 23,78 MB in einer Datei [ZIP-Datei erzeugen] Dateien vom 03.09.2019 / geändert 03.09.2019
Beitragende:	Prof. Dr. Kleinebudde, Peter [Gutachter] Prof. Dr. Breitkreutz, Jörg [Gutachter] Prof. Dr. Wagner, Karl [Gutachter]
Dewey Dezimal-Klassifikation:	500 Naturwissenschaften und Mathematik » 570 Biowissenschaften; Biologie
Beschreibungen:	Die kontinuierliche Herstellung von Arzneimitteln verspricht eine geringere Variabilität in der Produktqualität, erlaubt dynamische Prozessanpassung und kann Produktfreigabe in Echtzeit ermöglichen (real-time release). Diese Versprechen können jedoch nur gehalten werden, wenn eine geeignete Prozesskontroll- und Regelungssstrategie vorhanden ist (fortlaufend als Kontrollstrategie bezeichnet). In der vorliegenden Arbeit wurde eine redundante Kontrollstrategie für die kontinuierliche Arzneimittelfertigung mittels Doppelschnecken-Nassgranulation und Wirbelschichttrocknung entwickelt, die eine jederzeit gleichbleibende Arzneimittelqualität gewährleisten kann. Dafür wurden drei Fragestellungen beantwortet: Im ersten Teil der Arbeit wurde die Intention der Kontrollstrategie definiert, mit dem Ziel zu wissen was kontrolliert werden muss. Im zweiten Teil des Projekts wurde die analytische Grundlage der Kontrollstrategie durch die Auswahl und Implementierung geeigneter orthogonaler PAT-Systeme definiert, um eine Echtzeit-Überwachung der intermediären CQAs LOD, PSD und API-Gehalt zu ermöglichen. Im dritten und letzten Abschnitt der Arbeit wurde die Dynamik des kontinuierlichen Herstellungsprozesses bei variierenden Prozessbedingungen untersucht, mit dem Ziel zu wissen, wann und wo kontrolliert werden muss. Zusammenfassend bilden Risikoanalyse, DoE-basierte Prozessanalyse und die Untersuchung der Materialverweilzeitverteilung die Grundlage für modellbasierte Regelungsmaßnahmen. Die Implementierung orthogonaler PAT in Kombination mit MSPC-basierten Strategien für den Datenabgleich ermöglicht eine redundante Überwachung der kritischen Qualitätsmerkmale. In Kombination ergibt sich eine Kontrollstrategie, die eine kontinuierliche Prozessüberwachung in Echtzeit, die vorausschauende Anpassung von Prozessparametern, sowie die präzise Ausschleusung von OOS-Material nach Qualitätsereignissen ermöglicht. Dadurch wird jederzeit ein qualitativ hochwertiges und für die Echtzeitfreigabe geeignetes Produkt hergestellt. Continuous manufacturing (CM) promises low variability in final drug product quality, facilitates dynamic operation procedures, and has the potential for real-time release approaches. However, these promises can only be kept, if a suitable process control strategy is in place. In this work, a redundant process control strategy for continuous manufacturing by twin-screw wet-granulation and fluid-bed drying was developed that can ensure consistent drug product quality at all times. Three main steps were completed: First, the intention of the control strategy was defined, to know what to control. Hence, critical quality attributes (CQAs) and corresponding critical process parameters and critical material attributes (CPPs, CMAs) that require close monitoring and control were identified through a comprehensive risk analysis. Subsequent DoE-based quantification of each CPP’s and CMA’s effects on respective CQAs, generated thorough process understanding and allowed to define variable rate descriptive statistical model-based control-actions to steer the process in case of quality events. Furthermore, automatic CM-process development was achieved through a purpose-made software tool that enables automatic and simultaneous adaption of process parameters in pre-defined sequences. In combination with PAT-based response analyses, this tool enabled the generation of exhaustive statistical process models without the need of operator intervention, highlighting one of the major benefits of continuous manufacturing. In the second part of the project, the analytical basis of the control strategy was defined, to know how to control the process. Therefore, suitable process analytical technologies (PAT) that can monitor identified CQAs were selected and implemented; accurate and robust methods for each PAT were developed and validated. CQAs to be analyzed were dried granules moisture content (LOD), particle size distribution (PSD), and active pharmaceutical ingredient (API) content. At least two orthogonal PATs for the monitoring of one CQA were selected, to ensure the collection of redundant information with the aim to avoid “blind spots” due to unforeseen incidents like probe fouling. In order to manage the orthogonal, redundant process data in case of disagreement, methods for data reconciliation through multivariate statistical process control (MSPC) was developed and tested. In the third part of the project, the process dynamics in the line were investigated, to know when and where to control the process. By analyzing how variations in process conditions impact the materials residence time distribution (RTD) in the line, accurate, predictive adaption of process parameters and precise diversion of OOS material, in case of quality incidents was facilitated. In the future, the developed methodology can be transferred to any new products processed on the continuous manufacturing plant, as it provides a universal tool for systematic control strategy development. Ultimately, it can help to enable the full potential of pharmaceutical continuous manufacturing by improving its flexibility, efficiency, and safety; and like-wise it can aid in decreasing overall manufacturing costs and hence overall healthcare costs in the future.
Lizenz:	Urheberrechtsschutz
Fachbereich / Einrichtung:	Mathematisch- Naturwissenschaftliche Fakultät » WE Pharmazie » Pharmazeutische Technologie und Biopharmazie
Dokument erstellt am:	16.09.2019
Dateien geändert am:	16.09.2019
Promotionsantrag am:	15.02.2019
Datum der Promotion:	01.07.2019