Dokument: Einfluss der direkten Thrombininhibitoren Argatroban und Lepirudin auf die Rotationsthrombelastometrie (ROTEM®)

Titel:	Einfluss der direkten Thrombininhibitoren Argatroban und Lepirudin auf die Rotationsthrombelastometrie (ROTEM®)
Weiterer Titel:	Impact of the direct thrombin inhibitors Argatroban and Lepirudin on rotational thromboelastometry (ROTEM®)
URL für Lesezeichen:	https://docserv.uni-duesseldorf.de/servlets/DocumentServlet?id=50492
URN (NBN):	urn:nbn:de:hbz:061-20190815-112539-7
Kollektion:	Dissertationen
Sprache:	Deutsch
Dokumententyp:	Wissenschaftliche Abschlussarbeiten » Dissertation
Medientyp:	Text
Autor:	Werner, Patrick [Autor]
Dateien:	[Dateien anzeigen] Adobe PDF [Details] 1,06 MB in einer Datei [ZIP-Datei erzeugen] Dateien vom 14.08.2019 / geändert 14.08.2019
Beitragende:	PD Dr. Beiderlinden, Martin [Gutachter] PD Dr. med. Schroeder, Thomas [Gutachter]
Stichwörter:	direkte Thrombininhibitoren, Argatroban, Lepirudin, Monitoring, aPTT, TZ, Rotationsthrombelastometrie (ROTEM®), INTEM CT, EXTEM CT, Gerinnselfestigkeit, MCF
Dewey Dezimal-Klassifikation:	600 Technik, Medizin, angewandte Wissenschaften » 610 Medizin und Gesundheit
Beschreibungen:	Die Steuerung der Therapie von direkten Thrombininhibitoren (DTIs) bei Patienten mit heparininduzierter Thrombozytopenie (HIT) ist entscheidend, um thromboembolische Komplikationen einerseits und Blutungen andererseits so gering wie möglich zu halten. Festgelegte Zielbereiche für das Monitoring der DTIs sind bisher nur für die aktivierte partielle Thromboplastinzeit (aPTT) verfügbar. Dass die aPTT nicht optimal zum Monitoring geeignet ist, wurde mehrfach beschrieben und spiegelt Expertenmeinung wider. Besser geeignet sollen Plasmaspiegelbestimmungen mittels ecarin chromogenic assay (ECA) oder die Thrombinzeit (TZ) sein. Zielbereiche liegen für beide Verfahren aber nicht vor. Es ist bekannt, dass sich die Parameter INTEM CT und EXTEM CT der Rotationsthrombelastometrie (ROTEM®) konzentrationsabhängig verlängern und für ein Monitoring von Argatroban und Lepirudin geeignet sein könnten. Wir untersuchten deshalb in einer Substudie der doppelblinden und randomisierten ALicia-Studie während der Therapie mit Argatroban und Lepirudin bei 35 Patienten mit Verdacht auf HIT, ob die ROTEM® besser zum Monitoring der DTIs geeignet sein könnte als die aPTT oder die TZ. Messungen von aPTT, TZ, Quick und den ROTEM®-Parametern INTEM CT, EXTEM CT und deren ratios wurden zu den Zeitpunkten Baseline sowie 12, 24, 48 und 72 Stunden nach Studienstart erhoben. Die Gerinnselfestigkeit wurde zu den gleichen Zeitpunkten mit der maximum clot firmness (MCF) von INTEM, EXTEM und FIBTEM überprüft, während die Plasmaspiegel mittels ECA nach 12, 24, 48 und 72 Stunden nach Studienstart bestimmt wurden. 453 ROTEM®-Messungen (152 INTEM, 153 EXTEM und 148 FIBTEM) konnten ausgewertet werden. Nach Start der Studienmedikation verlängerten sich die aPTT und TZ in beiden Gruppen signifikant. Die INTEM CT war nur in der Argatroban-Gruppe zu allen Zeitpunkten signifikant verlängert. Die EXTEM CT verlängerte sich in beiden Gruppen signifikant, in der Lepirudin-Gruppe allerdings nicht zu allen Zeitpunkten. Während die aPTT in beiden Gruppen nicht mit dem Plasmaspiegel korrelierte (rs=0,18; p=0,21 und rs=0,08; p=0,56; ein p<0,01 galt als statistisch signifikant), zeigte sich eine signifikante Korrelation des Argatroban-Plasmaspiegels mit der INTEM CT (rs=0,54; p<0,001). Der Lepirudin-Plasmaspiegel korrelierte nicht mit der INTEM CT (rs=0,27; p=0,05). EXTEM CT und TZ korrelierten signifikant in beiden Gruppen mit dem Plasmaspiegel (Korrelationen der Plasmaspiegel von Argatroban versus Lepirudin: rs=0,71; p<0,001 versus rs=0,59; p<0,001 für die EXTEM CT und rs=0,78; p<0,001 versus rs=0,81; p<0,001 für die TZ). Durch Bilden von ratios wurde der Korrelationskoeffizient von INTEM CT und EXTEM CT mit dem Plasmaspiegel in beiden Gruppen erhöht (Argatroban versus Lepirudin: rs=0,59; p<0,001 versus rs=0,83; p<0,001 für die INTEM CT ratio und rs=0,76; p<0,001 versus rs=0,82; p<0,001 für die EXTEM CT ratio). In dieser explorativen Studie konnten wir unserer Erkenntnis nach zum ersten Mal zeigen, dass die ROTEM®-Parameter INTEM CT und EXTEM CT besser mit den Plasmaspiegeln von Argatroban und die EXTEM CT besser mit den Plasmaspiegeln von Lepirudin korrelieren als die aPTT. Die TZ korrelierte ebenfalls besser mit den Plasmaspiegeln als die aPTT. Wir verwendeten unseres Wissens nach zum ersten Mal ratios von ROTEM® CT-Werten. Die ratios von INTEM CT und vor allem EXTEM CT korrelierten gut mit den Plasmaspiegeln von Argatroban und Lepirudin. Unsere Ergebnisse festigen die Aussagen in der Literatur, dass die aPTT zum Monitoring von Argatroban und Lepirudin nicht optimal geeignet ist. Ob die ROTEM®-Parameter INTEM CT, EXTEM CT und deren ratios im klinischen Einsatz besser geeignet sind, muss in weiteren Studien erforscht werden. In unserer Studie ergaben sich keine Hinweise darauf, dass die Gerinnselfestigkeit während der Therapie mit den DTIs abnimmt. Drug monitoring of direct thrombin inhibitors (DTIs) during therapy of heparin induced thrombocytopenia (HIT) is essential to minimize complications like bleedings on the one hand and thromboembolic events on the other hand. Recommended target ranges do exist for the activated partial thromboplastin time (APTT) only. Evidence is evolving that the APTT might not be the method of choice. Better options may be the determination of drug concentrations with ecarin chromogenic assay (ECA) or the use of thrombin time (TT). But there are no recommendations for target ranges. It has been proven that the rotational thromboelastometry (ROTEM®) parameters INTEM CT and EXTEM CT are prolonged in a concentration-dependent manner and could thus be suitable for drug monitoring of both argatroban and lepirudin. In this substudy of the randomized and double-blind ALicia trial, we therefore investigated 35 patients with suspected HIT during therapeutic anticoagulation with either argatroban or lepirudin to see if ROTEM® could be better used to monitor the DTIs than aPTT and TT. Measurements of APTT, TT, Quick and the ROTEM® parameters INTEM CT, EXTEM CT and their ratios were taken at baseline as well as 12, 24, 48 and 72 hours after the beginning of the trial. At the same time clot firmness was measured as maximum clot firmness (MCF) of INTEM, EXTEM and FIBTEM. Plasma concentrations were measured with ECA 12, 24, 48 and 72 hours after the beginning of the trial. 453 ROTEM® measurements (152 INTEM, 153 EXTEM and 148 FIBTEM) could be utilized. After the DTI treatment had been started, APTT and TT prolonged significantly in both groups. INTEM CT was prolonged significantly at all time points in the argatroban group only. EXTEM CT was prolonged significantly in both groups, but not at all time points in the lepirudin group. APTT did not correlate with plasma concentrations in both groups (rs=0.18, p=0.21 and rs=0.08, p=0.56). Argatroban plasma concentrations correlated significantly with INTEM CT (rs=0.54, p<0.001), whereas lepirudin plasma concentrations didn´t correlate with INTEM CT (rs=0.27, p=0.05). In both groups, EXTEM CT and TT correlated significantly with plasma concentrations (correlations of plasma concentrations for argatroban versus lepirudin: rs=0.71, p<0.001 versus rs=0.59, p<0.001 for EXTEM CT and rs=0.78, p<0.001 versus rs=0.81, p<0.001 for TT). Ratios of INTEM CT and EXTEM CT correlated even stronger with plasma concentrations in both groups (argatroban versus lepirudin: rs=0.59, p<0.001 versus rs=0.83, p<0.001 for INTEM CT ratio and rs=0.76, p<0.001 versus rs=0.82, p<0.001 for EXTEM CT ratio). To our knowledge, this is the first study to show that the ROTEM® parameters INTEM CT and EXTEM CT correlate better with the plasma concentrations of argatroban and that EXTEM CT correlates better with the plasma concentrations of lepirudin than the APTT. TT correlated also better with DTI plasma concentrations than APTT. As far as we know, this is the first time in literature that ratios of ROTEM® CT values are used. Ratios of INTEM CT and even more of EXTEM CT correlated well with plasma concentrations of argatroban and lepirudin. Our findings strengthen the statements in literature that APTT is not the ideal method to monitor the treatment of argatroban and lepirudin. If the ROTEM® parameters INTEM CT, EXTEM CT and their ratios are more suitable in clinical practice must be explored in further studies. This trial showed no indication that the maximum clot firmness decreases during treatment with argatroban or lepirudin.
Lizenz:	Urheberrechtsschutz
Fachbereich / Einrichtung:	Medizinische Fakultät
Dokument erstellt am:	15.08.2019
Dateien geändert am:	15.08.2019
Promotionsantrag am:	18.01.2018
Datum der Promotion:	06.08.2019